新生兒腺苷脫氨酶缺乏癥1例并文獻復習

張 姝，譚舉方

（1.長江大學附屬荊州醫院，湖北 荊州 434020；2.潛江市中心醫院兒科，湖北 潛江 433100；3.長江大學附屬荊州醫院新生兒科，湖北 荊州 434020）

腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）缺乏癥是一種常染色體隱性遺傳的嚴重聯合免疫缺陷病（severe combined immunodefiency，SCID），約占所有SCID 的20%[1]。其發病率占出生嬰兒的1/（10 ～20）萬[2]，發病早，通常發病于嬰兒期（80% ～90%）[2]，部分新生兒期即可發病，少數具有殘留ADA 酶活性的患者在兒童期發病，極少數患者在成人期發病[3]。ADA 缺乏癥患兒的臨床表現主要為反復嚴重的感染，治療方法有限，死亡率極高。現回顧分析1 例新生兒ADA 缺乏癥的臨床資料，并對相關文獻進行復習。

1 臨床資料

患兒男，出生8 d，系G4P3 孕38+5周因其母“疤痕子宮、血小板減少”于我院經剖宮產出生，新生兒Apgar 評分出生1 min 時9 分，出生5 min 時10 分，出生體重3.17 kg，羊水、臍帶、胎盤未見明顯異常。出生后接種卡介苗，接種部位當天即出現紅腫伴水皰，未予特殊處理，水皰及紅腫逐漸好轉后局部變為色素沉著斑。出生后給予混合喂養，吃奶一般，于出生后第2 d 出現皮膚黃染逐漸加重，出生后第8 d 于我院門診經皮測膽紅素值18 mg/dL，遂住院治療。家族史：患兒父母非近親結婚，母親為二婚；患兒有一異父同母姐姐，7 歲，體健；另一同父同母姐姐，3月齡時因“肺炎”夭折，基因檢測結果提示ADA 基因缺陷。入院時體格檢查：體溫36.8℃，呼吸頻率42 次/min，心率146 次/min，體重2.9 kg；神志清楚，精神反應尚可，前囟平軟，全身皮膚中- 重度黃染，左臂卡疤接種處皮膚色素沉著斑，右眼外側可見一約0.8 cm×1.5 cm 大小的暗紅色斑塊皮損，四肢末梢皮膚色素沉著，呼吸平穩，雙肺聽診呼吸音清晰，未聞及明顯干濕啰音，心音有力，心律齊，未聞及明顯雜音；腹軟，肝脾肋下未及腫大，腸鳴音正常，四肢肌張力可，生理反射存在。輔助檢查結果：血常規示白細胞計數1.42×109/L ↓，中性粒細胞計數0.95×109/L ↓，淋巴細胞計數0.03×109/L ↓，單核細胞計數0.25×109/L，紅細胞計數4.93×1012/L，血紅蛋白167 g/L，血小板計數288×109/L。C 反應蛋白＜ 5mg/L，降鈣素原0.3 ng/mL。細胞免疫檢查示：總T 細胞（CD3+）：未見明顯的淋巴細胞群，輔助性/ 調節性T 細胞（CD3+CD4+）：無法檢測。體液免疫檢查示：免疫球蛋白（Ig）A 0.01 g/L ↓，IgG 4.60 g/L ↓，IgM 0.03 g/L ↓。痰培養示：肺炎克雷伯菌肺炎亞種感染。血培養陰性。尿巨細胞病毒DNA 陰性。顱腦MRI：T1WI 示：雙側蒼白球區對稱性稍高信號影。胸片示：雙肺紋理增強，未見胸腺影（見圖1）。治療過程及轉歸：入院后予藍光光療，黃疸逐漸消退。口服地榆升白片及靜注重組人粒細胞刺激因子（特爾津）升白細胞治療，患兒粒細胞及淋巴細胞計數仍明顯降低，結合前一胎姐姐ADA 基因缺陷家族史，遂于住院第7 d 在經過患兒監護人知情同意后，抽取患兒及其父母外周血各2 mL 進行全外顯子基因檢測（送檢浙江佰川生物科技有限公司）。患兒于住院第11 d（出生后19 d）無明顯誘因出現肺部感染，予鼻導管給氧（FiO230%）、抗感染（頭孢他啶、氟氯西林、氟康唑）、升白細胞、輸注免疫球蛋白（0.5 g/kg×2 d）支持等治療，患兒病情無明顯好轉，于住院第18 d（出生后26 d）患兒監護人放棄治療，自動出院。后續出生后43 d 全外顯子基因檢測結果回報示ADA（NM_000022.2）c.44 A ＞C（p.H15P），純合錯義突變，患兒父親和母親該位點均為雜合變異（見圖2）。結合患兒的病史、家族史及基因檢測結果明確診斷為ADA 缺乏癥。出院后隨訪發現患兒發育遲滯（3 個月不會抬頭、逗笑不能），膚色黝黑，出生后90 d 因肺部感染合并全身感染于家中死亡。

圖1 患兒胸部X 線檢查未見胸腺影（箭頭示）

圖2 ADA 缺乏癥患兒及其父母基因測序圖

2 討論

ADA 編碼基因定位于20 號染色體長臂（20q13），包含12 個外顯子和11 個內含子，編碼363 個氨基酸。ADA 是一種嘌呤降解酶，可使腺苷和脫氧腺苷脫去氨基產生肌苷和脫氧肌苷。ADA 基因突變可導致ADA酶活性降低或缺乏，體內腺苷和脫氧腺苷水平升高，使具有細胞毒性的嘌呤代謝旁路和甲基化旁路的中間代謝產物脫氧三磷酸腺苷和S- 腺苷同型半亮氨酸堆積，干擾DNA 合成中所必需的核糖核酸還原酶的作用。ADA 存在于所有組織細胞內，紅細胞和淋巴細胞中含量最豐富，而淋巴細胞對此毒性代謝產物尤其敏感，因此，ADA 缺乏可使T、B 淋巴細胞發育不全及產生功能障礙，表現為T-B-SCID。由于外周血淋巴細胞明顯減少（T、B 細胞均減少，部分患者NK 細胞亦減少）、胸腺發育不良或缺如，導致細胞免疫和體液免疫缺陷，引起反復、嚴重的感染，病原體以病毒、細菌、真菌為主。臨床上需注意的是，接種卡介苗和水痘-帶狀皰疹病毒疫苗后可出現播散感染[3-4]。在1972 年Giblett 等[5]首次報道2 例ADA 缺乏癥患者后，全世界范圍陸續有此類病例的報道。分別以“腺苷脫氨酶缺陷”“adenosine deaminase deficiency”為檢索詞檢索萬方醫學網、中國知網及PubMed 數據庫，發現建庫至2021 年6 月共報道ADA 缺乏癥病例353 例，國外文獻報道112 篇共348 例，國內文獻報道5 篇共5例；在檢索到的353 例病例中，只有5 例無免疫缺陷表現，余348 例均有不同程度的免疫缺陷表現[6-10]。除了免疫缺陷表現外，部分ADA 缺乏癥患者同時表現為其他器官系統異常，包括：（1）骨骼發育異常及骨代謝障礙：肋骨末端喇叭狀樣改變、肩胛骨異常、軟骨性發育不良、骨質疏松[11-13]；（2）神經系統異常：智力發育遲滯、肌張力減退、眼球震顫、癲癇發作、感音神經性耳聾等[14-15]；（3）呼吸系統異常：肺泡蛋白沉積癥[16]；（4）消化系統異常：肝功能異常[17]；（5）內分泌系統異常：Ⅰ型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺功能減退癥、腎上腺皮質硬化等[18-20]；（6）血液系統異常：中性粒細胞減少，可能是ADA缺乏直接導致的髓系異常[21]，嗜酸性粒細胞增多亦有報道[22]；（7）泌尿生殖系統異常：腎系膜硬化、非典型溶血性尿毒癥綜合征[20,23]，泌尿生殖道發育異常[24]；（8）腫瘤疾病：淋巴瘤、隆突性皮膚纖維肉瘤等亦有報道[25-26]。ADA 缺乏癥患者還可表現為其他類型的SCID，Roifman 等[27]曾報道2 例ADA 缺乏癥患者表現為Omenn 綜合征。

ADA 缺乏癥通過基因檢測可確診，Essadssi等[28]指出目前已發現70 多個致病突變，其中錯義突變占63%、剪接突變占18%、缺失突變占13%、無義突變占6%，并使用11 種預測工具確定了15個nsSNP（H15D、H15P、H17Q、H17Y、D19N、T26I、G140E、C153F、A183D、G216R、H258Y、C262Y、S291L、S291W）和K3 為有害的。本例患兒全外顯子基因測序結果示ADA 基因（NM_000022.2）c.44A ＞C（p.H15P），純合錯義突變，該變異類型雖未見報道，但為有害的nsSNP，與臨床表型相符，故可確診為ADA 缺乏癥。目前，ADA 缺乏癥的治療方法包括同種異體造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）、自體造血干細胞基因治療（hematopoietic stem cell gene therapy，HSC-GT）和酶替代治療（enzyme replacement therapy，ERT）。Kohn 等[29]指出在明確ADA 缺乏癥診斷后，所有患者應接受ERT，使用牛ADA 多聚乙二烯糖結合物（PEG-ADA）肌內注射治療，其可以直接轉換血漿內積累的ADA 底物及通過擴散間接減少細胞內的有毒代謝產物，但不能完全修復免疫系統，最佳治療方法為同種異體HSCT 或自體HSC-GT。

綜上所述，ADA 缺乏癥發病早，治療方法有限，致死率高，患兒預后差。臨床上對于出現反復感染、發育遲滯、接種活疫苗后發生播散感染、免疫球蛋白低下、淋巴細胞減少的嬰兒，應高度警惕ADA 缺乏癥，并進行ADA 酶活性檢測或基因檢測，盡早明確診斷，及時干預。