IL-17A調(diào)控肺纖維化研究進(jìn)展

【摘要】" "肺纖維化以巨噬細(xì)胞活化、炎性介質(zhì)釋放、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、成纖維細(xì)胞增殖、肌成纖維細(xì)胞分化為主要病理改變，是多種彌漫性間質(zhì)性疾病的最終病理改變。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-17A（IL-17A）可能是驅(qū)動(dòng)肺纖維化發(fā)生、發(fā)展的重要因素，體內(nèi)外研究均顯示阻斷IL-17A相關(guān)信號(hào)能夠顯著改善肺纖維化病變程度。因此對(duì)近年來(lái)有關(guān)IL-17A與肺纖維化之間的關(guān)聯(lián)做一綜述，為肺纖維化的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制和防治研究提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】" 肺纖維化；IL-17A；特發(fā)性肺纖維化

中圖分類號(hào)" R563" " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼" A" " 文章編號(hào)" 1671-0223（2023）08--05

肺纖維化（pulmonary fibrosis， PF）是多種彌漫性間質(zhì)性疾病的最終病理改變，以巨噬細(xì)胞活化、炎性介質(zhì)釋放、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transformation， EMT）、成纖維細(xì)胞增殖、肌成纖維細(xì)胞分化為主要病理改變，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積，引起肺泡結(jié)構(gòu)破壞，最終導(dǎo)致肺功能異常。PF發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，尚無(wú)有效治療手段，肺移植費(fèi)用高昂、風(fēng)險(xiǎn)高，因此研究PF發(fā)生機(jī)制與防治，一直是臨床研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)課題[1]。最近研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-17（interleukin 17， IL-17）是自身免疫性疾病、風(fēng)濕和感染的重要免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)因子，也是驅(qū)動(dòng)PF進(jìn)展的重要效應(yīng)因子[2]。通過(guò)對(duì)近年來(lái)有關(guān)IL-17A與PF發(fā)生、發(fā)展的研究進(jìn)行綜述，為PF的防治提供新的研究思路和靶向干預(yù)策略。

1" IL-17家族概述

已知IL-17細(xì)胞因子家族目前有6個(gè)成員，分別為IL-17A～F，其同源性16%～50%，均在C端含有5個(gè)保守的半胱氨酸殘基，并組裝成二聚體，通過(guò)其5個(gè)受體IL-17RA～RE發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，其中IL-17A是被最早發(fā)現(xiàn)、研究最為徹底的IL-17成員。多種免疫細(xì)胞，包括Th17淋巴細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、γδT細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞、固有淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞能夠分泌IL-17A和IL-17F，而IL-17B、IL-17C和IL-17D主要由上皮細(xì)胞分泌。雖然IL-17A被認(rèn)為是先天性免疫和獲得性免疫的關(guān)鍵炎癥介質(zhì)之一，但是其本身的炎癥效應(yīng)并不劇烈，而是與募集免疫細(xì)胞和協(xié)同其他促炎因子有關(guān)[2]。

IL-17A、IL-17F與IL-17RA/RC二聚體復(fù)合物結(jié)合，IL-17B、IL-17E與IL-17RA/RB二聚體復(fù)合物結(jié)合，IL-17C可結(jié)合IL-17RA/RE復(fù)合物。IL-17細(xì)胞因子家族受體均為單次跨膜結(jié)構(gòu)，胞外段含有纖連蛋白（fibronectin， FN）III結(jié)構(gòu)域，且均表達(dá)類似成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor， SEF）/IL-17R（SEFIR）結(jié)構(gòu)域基序，以及Toll/IL-1R（TIR）同源結(jié)構(gòu)域。SEFIR結(jié)構(gòu)域能夠轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)激活核因子-κB（nuclear factor-kappaB， NF-κB）活化因子1（Act1），隨后激活E3連接酶，招募并泛素化腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（tumor necrosis factor receptor-associated factor 6， TRAF6），進(jìn)而激活CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（CCAAT/enhancer-binding protein， C/EBP）、絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，依次活化NF-κB并促進(jìn)其轉(zhuǎn)位入核介導(dǎo)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，或者與轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1（activator protein-1， AP-1）協(xié)同發(fā)揮作用[3]。

2" IL-17A與特發(fā)性肺纖維化

較早研究就發(fā)現(xiàn)，IL-17A含量在特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid， BALF）中含量增高，在進(jìn)展期IPF組織樣本中也發(fā)現(xiàn)IL-17A表達(dá)水平升高。一般認(rèn)為IL-17A含量升高與再生的上皮細(xì)胞、γδT細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞核NK 細(xì)胞有關(guān)，而非主要由Th17細(xì)胞分泌。IL-17A參與IPF發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)環(huán)節(jié)，在組織修復(fù)、炎癥應(yīng)答和EMT中發(fā)揮了重要作用[4]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示，在博來(lái)霉素（bleomycin， BLM）誘導(dǎo)的肺間質(zhì)纖維化小鼠模型中，IL-17A的升高常伴隨促炎因子，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1， TGF-β1）、IL-1β、IL-6含量的升高，同時(shí)還伴有CC趨化因子（C-C motif chemokine， CCL）2， C-X-C趨化因子（C-X-C motif chemokine， CXCL）1表達(dá)水平的上調(diào)，這些因子協(xié)同作用，招募炎癥細(xì)胞于肺泡表面，介導(dǎo)后續(xù)炎癥應(yīng)答，并促進(jìn)PF的形成[4]。

有研究認(rèn)為，BLM能夠介導(dǎo)CD4+T細(xì)胞和γδT細(xì)胞釋放IL-17A，進(jìn)而招募中性粒細(xì)胞并誘導(dǎo)PF的發(fā)生，此過(guò)程受到TGF-β信號(hào)的調(diào)控，因此認(rèn)為IL-17A與TGF-β信號(hào)具有協(xié)同作用，且與IL-1β信號(hào)的活化有關(guān)[5]。隨后研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A通過(guò)促進(jìn)TGF-β1信號(hào)的活化，進(jìn)而抑制補(bǔ)體抑制蛋白（complement inhibitory protein， CIP）的表達(dá)，誘導(dǎo)E-鈣黏蛋白（E-cadherin， Eca）轉(zhuǎn)錄抑制因子Snail蛋白表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞損傷和發(fā)生EMT[6]。因此予以IL-17A中和抗體，或基因敲除IL-17A均能夠有效抑制BLM介導(dǎo)的肺纖維化病變，減輕膠原沉積水平，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激損傷，起到上皮保護(hù)作用[7]。最近研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者肺泡II型上皮細(xì)胞中IL-17RA表達(dá)水平上調(diào)，與線粒體積聚導(dǎo)致功能障礙有關(guān)；IL-17RA敲除后能夠顯著減少BLM介導(dǎo)的肺泡II型上皮細(xì)胞的凋亡，恢復(fù)線粒體動(dòng)力學(xué)，改善線粒體形態(tài)，而IL-17A能夠通過(guò)抑制PTEN誘導(dǎo)假定激酶1（PTEN-induced putative kinase 1， PINK1）/Parkin信號(hào)介導(dǎo)的線粒體自噬，來(lái)抑制有絲分裂促進(jìn)肺泡II型上皮細(xì)胞的凋亡[8]。體外研究也發(fā)現(xiàn)，來(lái)源于IPF患者肺組織的原代肺成纖維細(xì)胞表達(dá)IL-17RA，且在IL-17A誘導(dǎo)下均呈現(xiàn)細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)分泌增加和向肌成纖維細(xì)胞分化狀態(tài)，予以IL-17RA基因沉默或者藥理性阻斷NF-κB信號(hào)和Janus活化激酶2（Janus activated kinase 2， JAK2）均能夠顯著抑制上述變化[9]。總之，在IPF發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)階段，IL-17A通過(guò)招募炎癥細(xì)胞，導(dǎo)致炎性介質(zhì)的不斷活化和級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終引起上皮細(xì)胞損傷和凋亡，并促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞分化，從而引起肺間質(zhì)彌漫性肺纖維化的形成。

3" IL-17A與矽肺纖維化

在SiO2誘導(dǎo)的小鼠矽肺模型中，IL-17和IL-1β水平顯著上調(diào)，與肺炎癥反應(yīng)和炎癥細(xì)胞的積聚有關(guān)，IL-17通過(guò)調(diào)控Th1和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells， Tregs）的分化，促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞分泌IL-1β，而予以IL-17中和抗體或IL-1β受體拮抗劑阿那白滯素（anakinra）均可以通過(guò)減輕Th17炎癥應(yīng)答軸從而減輕肺炎癥和PF進(jìn)展[10]。相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)中藥單體黃芩苷干預(yù)或基因敲除Treg均能夠減輕Th17細(xì)胞介導(dǎo)IL-17的活化和釋放，阻斷下游TGF-β1 和IL-1β促纖維化信號(hào)，從而減輕矽肺小鼠PF病變[11-12]。利用IL-17A中和抗體，能夠顯著抑制小鼠肺組織內(nèi)SiO2介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、肺炎癥和PF進(jìn)展，同時(shí)減少Th17在CD4+T細(xì)胞中比例，減少I(mǎi)L-6和IL-1β的表達(dá)，同時(shí)能夠延緩Th1/Th2免疫和自身免疫應(yīng)答介導(dǎo)的矽肺小鼠肺炎癥及PF病變程度[13]。另有研究認(rèn)為，CD4+T細(xì)胞和γδT細(xì)胞是IL-17A的主要來(lái)源，而巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞均不能分泌IL-17A，IL-17R基因敲除或者采用IL-17A中和抗體能夠顯著減少中心粒細(xì)胞浸潤(rùn)，并減輕SiO2介導(dǎo)的小鼠早期肺炎癥，而對(duì)慢性炎癥、PF和TGF-β信號(hào)的活化沒(méi)有顯著的抑制效應(yīng)[14]。從基因多態(tài)性角度而言，無(wú)論是國(guó)內(nèi)漢族人群，還是國(guó)外報(bào)道，均未發(fā)現(xiàn)IL-17A的基因多態(tài)性與塵肺發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[15-16]。最近研究認(rèn)為，IL-17A及其相關(guān)JAK-信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription， STAT）信號(hào)在實(shí)驗(yàn)性矽肺小鼠模型中顯著活化，予以吡非尼酮（pirfenidone）或IL-17A中和抗體均能夠通過(guò)調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞及IL-17A級(jí)聯(lián)信號(hào)從而拮抗矽肺纖維化進(jìn)展[17]。

4" IL-17A與系統(tǒng)性硬化癥

IL-17A在感染性疾病中展現(xiàn)保護(hù)性作用，而在自身免疫性疾病中則介導(dǎo)炎癥病理，在系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis， SSc）發(fā)生、發(fā)展中起到了重要的調(diào)控作用，上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞，尤其是T細(xì)胞與其分泌的各類分子之間的交互作用介導(dǎo)了成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，從而引起不同組織器官包括肺組織發(fā)生細(xì)胞外基質(zhì)沉積，介導(dǎo)了SSc肺纖維化的形成[18]。最近研究發(fā)現(xiàn)，在SSc早期階段Treg細(xì)胞能夠分泌TGF-β1并介導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞分化，同時(shí)Treg細(xì)胞在促炎條件下轉(zhuǎn)化為T(mén)h17細(xì)胞，分泌IL-17A，進(jìn)而促進(jìn)了纖維化病變和血管病變，因此Treg/Th17細(xì)胞比例失衡是SSc早期的主要發(fā)病機(jī)制之一[19]。也有研究發(fā)現(xiàn)，SSc患者血清中IL-17B、IL-17E和IL-17F含量增高，而IL-17A含量與對(duì)照組差異并不顯著[20]。另有研究認(rèn)為，由于SSc發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，其臨床表現(xiàn)和分子機(jī)制具有典型的異質(zhì)性，因此在不同研究中由于體內(nèi)外模型選擇不同，因此IL-17A在SSc中具有促纖維化效應(yīng)還是抗纖維化效應(yīng)仍然是一個(gè)難點(diǎn)問(wèn)題[21]。不同于PF模型，在皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞-成纖維細(xì)胞交互作用中，IL-17A能夠上調(diào)促炎信號(hào)的活化，同時(shí)抑制TGF-β1介導(dǎo)的纖維化應(yīng)答反應(yīng)，因此IL-7A在SSc中的雙向調(diào)控作用仍需進(jìn)一步研究探討[22]。

5" IL-17A與百草枯肺纖維化

在百草枯所致PF模型中，高遷移率族蛋白B1（high-mobility group box 1， HMGB1）通過(guò)Toll樣受體4（Toll-like receptor 4， TLR4），促進(jìn)IL-23和IL-17A的依次活化，參與了對(duì)肺急性損傷的調(diào)節(jié)[23]。IL-17A通過(guò)對(duì)NF-κB p65信號(hào)的活化，以及驅(qū)動(dòng)Th17細(xì)胞的募集和Treg細(xì)胞的減少，從而參與了百草枯急性肺損傷[24]。百草枯還能夠誘導(dǎo)血清中TGF-β1含量增高，上調(diào)肺組織內(nèi)羥脯氨酸、IL-17A和TGF-β1蛋白表達(dá)水平，同時(shí)伴有EMT間質(zhì)表型N-cadherin和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin， α-SMA）表達(dá)水平的上調(diào)，同時(shí)下調(diào)小窩蛋白-1（caveolin-1）的表達(dá)水平，推測(cè)百草枯通過(guò)IL-17A信號(hào)介導(dǎo)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞發(fā)生EMT[25]。臨床研究也顯示，通過(guò)采集21名百草枯中毒患者的血液樣本，發(fā)現(xiàn)非幸存者組IL-1β、IL-2、IL-5、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12和IL-17A較對(duì)照組表達(dá)水平更高，而幸存者組IL-2、IL-9、IL-10表達(dá)水平較對(duì)照組上調(diào)，非幸存者組IL-1β、MCP-1表達(dá)水平高于幸存者組，因此認(rèn)為血循環(huán)中IL-1β、MCP-1表達(dá)水平可作為百草枯中毒患者的預(yù)后標(biāo)記物[26]。

6" IL-17A與囊性纖維化

囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）患者BALF中IL-17A含量顯著增高，進(jìn)一步研究顯示Th17細(xì)胞、CD3+CD8+T細(xì)胞、γδT細(xì)胞、NK細(xì)胞和淋巴細(xì)胞均是CF患者肺組織、淋巴結(jié)核外周血中IL-17A的重要來(lái)源；利用Na+通道上皮1β亞基（sodium channel epithelial 1 subunit β， SCNN1B）轉(zhuǎn)基因小鼠模擬CF樣肺病，SCNN1B-Tg小鼠IL-17A含量增加，并介導(dǎo)了γδT細(xì)胞調(diào)控的先天和適應(yīng)性淋巴細(xì)胞增多；IL-17A的基因敲除并不能影響?zhàn)ひ鹤枞瑓s對(duì)肺損傷有明顯的延緩效應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)了IL-17A依賴性的巨噬細(xì)胞活化[27]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究顯示，與高脂高糖飲食相比較，低脂低糖飲食3個(gè)月能夠顯著降低CF患者IL-17A、IL-6的含量[28]。而較早研究則認(rèn)為，除了IL-6和IL-10，鼻腔灌洗液中IL-17A和其他炎癥因子均無(wú)法評(píng)估CF的急性進(jìn)展[29]。動(dòng)物模型研究則顯示，HMGB-1處理的小鼠BALF中IL-17A、IL-1β、IL-10和IL-6等炎性介質(zhì)表達(dá)水平顯著增加，提示HMGB-1能夠調(diào)控IL-17A的表達(dá)，從而參與CF的發(fā)生與發(fā)展[30]。

7" IL-17A與慢性阻塞性肺疾病

現(xiàn)有研究認(rèn)為，IL-17A參與了慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的病理進(jìn)程，在COPD患者血清中IL-17A含量增高，且與肺功能呈反比，在支氣管黏膜下層可見(jiàn)IL-17A陽(yáng)性細(xì)胞而無(wú)IL-17F陽(yáng)性細(xì)胞，在COPD患者小氣道上皮細(xì)胞上IL-17A陽(yáng)性細(xì)胞顯著增多，在COPD患者肺組織中IL-17A陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)顯著增多，且與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，另外IL-17RA和IL-RC在COPD患者肥大細(xì)胞中也陽(yáng)性表達(dá)，因此IL-17A在COPD進(jìn)展中發(fā)揮了重要調(diào)控作用[31]。IL-17A-/-小鼠煙霧暴露后淋巴新生和CXCL12含量顯著下調(diào)，肺泡II型上皮細(xì)胞凋亡減少，肺組織形態(tài)結(jié)構(gòu)好轉(zhuǎn)，而過(guò)表達(dá)IL-17A則加速COPD樣病變；IL-17RA-/-小鼠煙霧暴露后或彈力蛋白酶誘導(dǎo)后，較對(duì)照組肺部病變顯著減輕，肺損傷程度也顯著減輕；予以IL-17A中和抗體也能夠顯著改善肺功[31]。

最新研究表明，COPD患者氣道上皮中IL-17A表達(dá)水平上調(diào)，伴隨著去整合素和金屬蛋白酶9（a disintegrin and metalloproteinase 9， ADAM9）表達(dá)水平的增加；在吸煙相關(guān)COPD動(dòng)物模型中，IL-17A基因敲除能夠顯著改善肺氣腫狀態(tài)，同時(shí)伴隨著氣道上皮細(xì)胞ADAM9蛋白表達(dá)水平的下調(diào)，體外研究也發(fā)現(xiàn)IL-17A重組蛋白能夠上調(diào)HBE細(xì)胞ADAM9的蛋白表達(dá)水平，因此認(rèn)為IL-17A通過(guò)調(diào)控ADAM9從而參與COPD的發(fā)生與發(fā)展[31]。另外，銅綠假單胞菌感染增加了COPD患者和COPD小鼠模型肺部的IL-23/17A信號(hào)傳導(dǎo)，采用IL-17A中和抗體能夠有效抑制白細(xì)胞浸潤(rùn)并改善肺功能，還能夠抑制促炎因子包括IL-1β、IL-18、TNF-α、CXCL1、CXCL15的表達(dá)，因此靶向IL-17A是控制COPD患者銅綠假單胞菌感染的潛在治療策略[32]。隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，IL-17A中和抗體并不能有效改善中-重度COPD患者病情，推測(cè)IL-17A并不是驅(qū)動(dòng)COPD發(fā)生、發(fā)展的重要因素，也不能作為有效治療靶點(diǎn)[33-34]。

綜上所述，IL-17A參與了對(duì)PF發(fā)生、發(fā)展階段多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的調(diào)控作用。肺急性或慢性損傷都會(huì)導(dǎo)致IL-17A相關(guān)因子的釋放，并招募免疫細(xì)胞和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞積聚、氣道重塑、肺結(jié)構(gòu)破壞，最終導(dǎo)致肺功能受限。因此，靶向IL-17A及其相關(guān)信號(hào)可能是減輕肺炎癥，抑制PF的潛在策略。雖然目前IL-17A阻斷效應(yīng)治療肺纖維化的證據(jù)不足，因此需要進(jìn)一步的研究IL-17A可能的作用機(jī)制，為今后的靶向干預(yù)提供新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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[2023-03-15收稿]