眼手術相關性干眼研究進展

【摘要】" 眼手術相關性干眼的發病機制有淚膜表面穩態的改變、瞼板腺的變化、角膜神經損傷、手術相關炎癥反應、眼藥水不良反應、術中操作的影響因素。干眼主要采用對因治療，按照病因給予相應的處理，治療目的是緩解癥狀，治療原則是先無創再有創，先藥物再手術。術前、術中、術后實行針對發病因素的預防措施對預防干眼效果良好。現對眼手術相關性干眼的發病機制、治療、預防等方面進行綜述。

【關鍵詞】" 干眼；眼手術；治療效果；眼表

中圖分類號" R779.6" " 文獻標識碼" A" " 文章編號" 1671-0223（2023）08--05

早先部分眼部手術受醫療條件、器械設備、技術水平等多種因素的影響而無法開展，如今國家經濟水平提高，我國已經進一步推進多樣眼部手術。眼部手術本身創傷小、易恢復、風險低，眼部新式手術出現后也逐步成熟，人們對手術要求不僅僅是解決病癥，還要衡量術后的治療效果，但眼手術后造成的干眼還是不容忽視的，并且眼部手術的技術仍在日趨進步，讓患者對術后的治療效果有了更多的期盼，其中干眼就是患者關注的重點，原因是干眼造成的不適感明顯影響患者術后的生活質量和工作效率。干眼是目前國際上和我國眼手術最常見的眼科術后并發癥，是影響患者評判手術效果的一大障礙。干眼是與淚液穩態喪失相關的多因素眼病[1]。主要表現為淚膜不穩定和出現相關炎癥反應[2]。

1" 發病機制

不同的眼科手術通過不同的操作方式損傷眼表微環境的結構與功能，它可能與眼表炎癥、組織損傷和神經功能異常有關。淚腺、瞼板腺、淚膜、結膜、角膜、周圍神經以及其他成分（如多種微生物）共同維持眼表微環境穩態，其中淚膜對眼表的穩態起了重要作用。

1.1" 淚膜表面穩態的改變

高新設備的引進，不僅幫助醫生完成高難度手術，還幫助術者提升了手術技巧，目前眼部手術操作越來越精細化，手術創傷微乎及微，白內障手術的切口就已經進入了2.2mm的微切口時期[3]。盡管如此，白內障手術的切口甚至準分子激光原位角膜磨鑲術還是會影響淚膜的穩態，青光眼各式各樣的微創手術、斜視矯正術、玻璃體注藥術、玻璃體切除術、角膜縫合術和角膜移植術等更是對淚膜的穩定影響較大。主要原理是使淚膜不平滑，白內障手術主要是切口的存在，還有一部分是術源性散光造成的，有研究表明，角膜散光對淚膜穩定有反作用[4]。青光眼濾過術后球結膜形成的凸出型濾過泡影響淚膜平整[5]。準分子激光原位角膜磨鑲術是負壓吸附環擠壓球結膜表面使接觸部位的結膜杯狀細胞受損，手術中的機械摩擦使角膜上皮缺失[6]。淚膜穩定的維持依附于含黏多糖的角膜上皮和黏液層[7]。此外，其他眼科手術只要損害眼表上皮就會影響黏蛋白對眼表黏附作用，從而影響淚膜的均勻分布[8]。

1.2" 瞼板腺的變化

淚膜的脂質層能促進瞬目后淚液的迅速分散和再分布，保持淚膜表面穩態和防止淚液過分蒸發[9]。淚膜中的脂質層由幾百種成分組成，大部分都是由瞼板腺分泌的[10]。然而，白內障超聲乳化手術術后會發生瞼板腺的形態缺失和功能減退[11]。眼內有炎癥也易導致瞼板腺功能障礙（MGD），干眼最重要的方面是MGD，它改變脂質分泌，擾亂眼表相應的脂質層[12]。青光眼手術、玻璃體注藥術、玻璃體切割術、斜視矯正術、角膜移植術、角膜異物取出術、翼狀胬肉切除術等等，這些術后眼內炎癥反應不一，都會對瞼板腺功能產生影響。角膜上皮的完整性遭到破壞，不僅影響淚膜的分布，還會降低瞼板腺開口的通暢。手術切口損傷了角膜神經，造成瞬目減少，引起瞼板腺分泌下降，淚膜脂質層破裂，淚膜蒸發速率加快[13]。據報道，瞼板腺本身在翼狀胬肉眼中的形態和功能已經受到影響，翼狀胬肉位置的重疊和瞼板腺異常之間存在直接的機械關系。在進行翼狀胬肉切除術時，應提前考慮到發生MGD以及相關的蒸發性干眼癥的可能性[14]。但也有發現進展期胬肉切除后進行聯合自身結膜移植術對淚膜穩定有益[15]。在反復玻璃體內注射的患者中，反復應用聚維酮碘和抗生素顯著增加了瞼板腺損失[16]。也有研究表明，術前使用抗血管內皮生長因子（VEGF）和聚維酮碘與瞼板腺丟失減少、淚液量增加和炎癥跡象減少有關，該方案可能對眼表產生有益影響[17]。研究發現，瞼板腺細胞會分泌某些炎性細胞因子，假設長期使用滴眼液可能誘導瞼板腺上皮細胞分泌炎性細胞因子，進而參與MGD的發病機制[18]。總之，眼部手術對瞼板腺無論是形態還是功能都會有影響。Lin等[19]報道顯示，糖尿病對瞼板腺形態和功能有負面影響。因此，糖尿病患者行眼科手術前要重點關注瞼板腺的形態和功能[20]。

1.3" 角膜神經損傷

角膜神經維持上皮完整和促進傷口愈合，還給予角膜營養。然而，在眼科的諸多手術中都會對角膜神經產生破壞。最嚴重的當屬角膜移植術，最常見的有白內障手術中的角膜緣切口會損傷角膜神經，進而損害角膜功能和淚膜穩態。常見的還有角膜屈光手術也同樣損害角膜神經。Oh等[21]研究結果顯示，白內障術后角膜敏感度在1～3個月即可恢復正常。Moilanen等[22]發現，準分子激光角膜切削術（PRK）術后第5年仍有約30%的術眼角膜神經形態無法恢復正常。不同的是玻璃體切割術主要是對眼表神經的損傷。有報道顯示，眼表損傷會減慢角膜神經的恢復[23]。角膜上皮層完好無缺可以減弱淚液等對角膜基質層的反向效果，有利于減少術后角膜水腫發生，然而手術生成的炎性介質會使角膜神經的活性閾值降低，以及神經敏感性下降，長久的炎癥刺激還會損害正常神經形態[24]。因此，角膜神經可能需要長時間的恢復過程，對于術后眼表微環境的康復非常不利。

1.4" 手術相關炎癥反應

盡管眼部手術取得了新進展，但術后炎癥仍然存在。白內障、角膜屈光手術、青光眼、玻璃體切割術、玻璃體注藥術、角膜移植術等手術創傷都暫時破壞了血水屏障的完整性，導致眼前段炎癥。甚至近年來白內障手術引起的血水屏障破裂導致觀察到的細胞和眼前房耀斑的發生率增加[25]。然而，耀斑可能不被認為是決定圍手術期干眼癥的因素[26]。炎癥得到良好控制，不僅使術后并發癥的風險較低，還可以減低患術源性干眼的風險。由于玻璃體注藥術治療需要反復注射，暴露于這些因素可能會加重眼表炎癥。應考慮這些患者出現干眼癥和MGD的可能[27]。以及手術創傷造成的淚膜不穩定和高滲性，淚液質量可能受到含水量降低或蒸發增加的影響[28]。因此，炎癥介質在淚液中釋放，導致炎性細胞因子的釋放，最終角膜和結膜細胞受損[29]。長期炎癥浸潤會降低杯狀細胞數量甚至使結膜上皮黏蛋白功能降低[30-31]。淚液中的炎癥因子水平在手術前后波動，有研究表明眼部手術的術后前2周炎癥最嚴重[32]。所有這些特征都會加劇炎癥并維持惡性循環，促進高滲和淚膜不穩定。

1.5" 眼藥水不良反應

長期以來皮質類固醇和非甾體抗炎藥（NSAID）是眼科醫生對抗非感染性眼部炎癥、術后炎癥和角膜移植排斥反應的主要手段。然而，長期局部使用類固醇并非沒有缺點。局部類固醇會降低眼睛的免疫能力，并抑制局部抗生素的角膜吸收，這可能導致機會性細菌、病毒或真菌感染。外用類固醇也被發現可能延遲角膜上皮愈合，特別是在角膜神經受損的情況下。此外，突然停用或快速減量外用類固醇后，存在眼部炎癥反彈的風險。復雜的滴眼液方法會增加成本并給患者帶來不便，導致患者滴眼依從性降低。麥吉爾大學眼科發現，92.6%的患者在白內障手術后表現出不正確的滴劑給藥技術。這包括患者滴注不正確的滴劑數量，滴劑錯過了眼睛，污染了瓶尖，或者在使用滴劑之前沒有洗手[33]。術后使用糖皮質激素類滴眼液，以及眼藥水內廣泛存在的防腐劑對淚膜都有破壞性。通常眼藥水中含有防腐劑以保持無菌和延長保質期，然而，這些會產生毒性。比如苯扎氯銨常見于多劑量滴劑中，可產生毒性、促炎和洗滌劑作用，這實際上可能導致或加劇干眼[34]。眼藥水中的防腐劑，會降低角膜上皮厚度和微絨毛數量，進而影響淚膜功能[35]。

1.6" 術中操作的影響因素

手術操作時間長使角結膜暴露時間增多，復雜的手術操作過程加重了炎癥反應，還影響了瞼板腺開口通暢，對術后恢復不利[36]。操作時間長意味著在顯微鏡燈光照射下的時間延長，這也同樣不利于淚膜、角膜、結膜等眼表組織。在手術操作前要進行眼表結膜囊的沖洗，目前多使用聚維酮碘來進行眼表結膜囊的消毒，然而它對眼表的淚膜有一定的破壞性。有研究應用0.05%聚維酮碘沖洗結膜囊30s可達到較低的細菌污染率，重要的是，它減少了眼表的損傷，有利于眼表功能的恢復[37]。美國、歐洲以及我國的指南中指出使用聚維酮碘沖洗結膜囊，預防眼內炎的發生。除此之外，術中使用表面麻醉藥水、青光眼手術中用的絲裂霉素，也是破壞眼表淚膜穩定性的因素。因此，作為術者既要技術嫻熟，動作輕柔，縮短手術時間，還要考慮全面，這樣才可以把對眼表的損害降到最低。

綜上所述，無論是哪種發病機制最終都歸結于淚膜的穩定性改變。

2" 治療

干眼的治療方法是對因治療，不同眼科手術導致的術源性干眼病因各不相同，但是都會涉及到淚膜的變化。對于手術源性干眼的治療主要針對淚膜的修復，例如人工淚液的使用。中國干眼專家共識治療篇提到，干眼的治療原則是要依據干眼的程度和類型進行個性化的治療[38-39]。治療的目的是緩解不適癥狀，盡可能去除病因[40]。干眼可以藥物治療也可以手術治療，原則上是先無創再有創。首先藥物治療，人工淚液補充淚液，提升淚膜穩定性。世界衛生組織評估了使用1個月后人工淚液治療的有效性。結論是，眼表狀況越好，治療后觀察到的淚膜穩定性越長。通常單一的人工淚液不能解決病因，干眼治療傳統上從使用局部潤滑和眼瞼邊緣清潔開始，以改善瞼板腺功能，盡管過去越來越多的證據表明炎癥可以在干眼的初始和急性階段以及晚期和慢性階段發揮作用，解決干眼的炎癥因素已成為一個越來越重要的話題。非甾體類抗炎藥和激素較為常用，非甾體類抗炎滴眼液短時間內用于干眼的治療，具有較好的改善作用[41]。有臨床研究顯示，干眼患者局部滴用非甾體類抗炎眼藥水可造成角膜上皮缺損[42]。局部類固醇治療是減少眼表炎癥的有效方法，并且有許多短期使用多種局部類固醇的例子，以改善干眼的眼部炎癥。然而，長期使用類固醇可能與眼壓升高和白內障加速發展有關[43]。最新研究顯示，一種緩釋的管內地塞米松插入物放置在眼瞼的瞼板腺中，旨在將不含防腐劑的地塞米松輸送到眼表長達30天。Dextenza已被證明可以安全地減少術后眼部炎癥和疼痛[44-47]。并且可以為皮質類固醇輸送到眼部結構提供更一致、更可靠的方法，Dextenza插入物都能確保皮質類固醇輸送到眼部結構，并且可以彌補外科醫生所需的術后方案與患者對舒適安全方案的期望之間的差距，以實現成功和順利手術的共同期望結果。盡管研究中92%的患者沒有出現任何眼壓并發癥，就像大多數將皮質類固醇輸送到眼部結構的方法一樣，眼壓增加始終是一個問題，應仔細監測患者的眼壓[48]。免疫抑制劑、自體血清治療干眼也廣泛應用于臨床。有研究發現，自體血清治療在眼表疾病指數量表評分改善方面明顯優于無防腐劑人工淚液和0.05%環孢素聯合治療[49]。最后，藥物保守治療無效，采用手術治療方法有淚管栓塞、松弛結膜切除術、瞼緣縫合術、下頜下腺移植術、小唾液腺自體移植術、羊膜移植術等。只有在重度干眼且藥物治療效果不佳才采用手術治療，手術治療后癥狀緩解明顯。總之，治療的重點是對因治療，個體化治療不能通篇而論。

3" 預防

眼手術相關性干眼誘因明確，完全可以術前和術中采取預防措施減低患病風險。術前可以優化眼表，如瞼板腺熱敷、按摩、強脈沖治療等物理手段以及使用無防腐劑的眼藥水預防，術中選擇最佳切口、縮短手術時間、維持眼表滋潤、適量使用藥物。術后也要囑患者按時復查，一旦出現干眼癥狀立即依病情輕重給予相應的治療。臨床上發現，以上措施的確可以降低眼手術相關性干眼的發病率。

綜上所述，眼手術可能導致干眼或者加重干眼癥狀，眼手術相關性干眼有一定的自愈性，依據其原因進行治療和預防，可以減輕癥狀、縮短病程。

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[2023-03-13收稿]