老年特發(fā)性膜性腎病診治的研究進展

洪小花，許勇芝，荊凱鵬

（廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科，廣東 湛江 524000）

人口老齡化現(xiàn)已成為世界范圍內(nèi)突出的公共衛(wèi)生問題。隨著年齡的增長，腎臟功能逐漸減退，若同時合并其他慢性基礎(chǔ)疾病或長期服用可能會損害腎臟的藥物如非甾體類藥物等，老年人腎臟疾病的發(fā)病率會進一步升高。國外研究報道，老年人最常見的腎臟疾病是膜性腎病（membranous nephropathy，MN）[1]。Zeng 等[2]發(fā)現(xiàn)，在中國，MN 常見于中老年男性人群。MN 的組織病理學特征是腎小球基底膜彌漫性增厚并伴有免疫復(fù)合物沉積于腎小球基底膜上皮細胞下，其中約70% ～80% 病因不明的MN 稱為特發(fā)性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）[3]。老年IMN 的臨床表現(xiàn)與年輕人相似，大部分患者都表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫、高脂血癥等，兩者區(qū)別在于老年人常合并有高血壓、糖尿病等慢性基礎(chǔ)疾病，且免疫力相對低下，更易出現(xiàn)感染、血栓等并發(fā)癥，疾病進展更為迅速。因此，對于老年IMN患者，我們應(yīng)重視疾病的早期診斷，及時采取針對性的治療措施。本文就老年IMN 診斷、治療的近期研究進展綜述如下。

1 老年IMN 的診斷

1.1 病理診斷

國際上公認腎臟活檢是診斷MN 的金標準。MN在光鏡下的典型表現(xiàn)為腎小球毛細血管壁彌漫性增厚，免疫熒光見IgG 和C3 沿毛細血管壁顆粒狀分布，電鏡下見上皮下免疫復(fù)合物沉積。由于自身免疫性疾病、腫瘤、藥物、感染等因素均可誘發(fā)MN，因此在腎活檢診斷MN 后，還需排除掉所有的其他致病因素后才能確診IMN。腎活檢因其具有創(chuàng)傷性也存在著一定的局限性。

1.2 分子診斷

近年來，抗PLA2R 抗體（anti-phospholipase A2 receptor antibody，PLA2RAb）與IMN 的相關(guān)性逐步被證實。目前PLA2RAb 的檢測已被廣泛作為IMN 診斷的支持指標之一。2009 年，Beck 等[4]發(fā)現(xiàn)M 型PLA2R 與IgG4 共同出現(xiàn)在IMN 患者腎小球沉積的免疫復(fù)合物中，抗PLA2R 抗體與腎小球足細胞膜上的相應(yīng)抗原結(jié)合后可引起補體系統(tǒng)激活、足細胞損傷和基底膜損傷，從而使患者出現(xiàn)大量蛋白尿。同時，約75% ～80%IMN 患者的血清中都可檢測到抗PLA2R抗體，但在繼發(fā)性膜性腎病、其他的腎小球疾病（如IgA 腎病、微小病變型腎病等）患者和正常人的血清中則極少能檢測到該抗體[5]。一項Meta 分析研究顯示，血清抗PLA2R 抗體陽性診斷IMN 的敏感度為0.78，特異度為0.99[6]。這表明IMN 和非IMN 的準確識別不只是有腎活檢一種方法，還可以通過檢測血清抗PLA2R 抗體水平來鑒別。因此在臨床工作中，對于有腎活檢禁忌證和拒絕接受該檢查的老年患者，可通過測定其血清抗PLA2R 抗體水平來診斷IMN。除PLA2R 外，在IMN 患者體內(nèi)還存在其他的致病靶抗原。2014 年，Tomas 等[7]在部分血清抗PLA2R 抗體陰性的IMN 患者體內(nèi)檢測到了一種新的抗體，即1型血小板反應(yīng)蛋白7A 域（THSD7A）抗體。該研究顯示5% ～10% 的IMN 患者的血清中可檢測到該抗體，該抗體的檢測可作為腎組織及血清PLA2R 抗體陰性IMN 患者的補充檢查。值得注意的是，Hoxha等[8]發(fā)現(xiàn)THSD7A 常與某些惡性腫瘤相關(guān)，且相關(guān)患者以女性居多。2020 年，Sethi 等[9]在PLA2R 與THSD7A 全陰性的IMN 患者腎小球基底膜中檢測到神經(jīng)源性表皮生長因子樣分子-1（neural epidermal growth factor-like 1 protein，NELL-1），而在PLA2R相關(guān)IMN 患者及正常對照組中均未檢測到NELL-1，提示部分PLA2R 及THSD7A 自身抗體陰性的IMN 與血清中存在抗NELL-1 抗體有關(guān)，其約占IMN 患者的5% ～7%。NELL-1 相關(guān)MN 患者的平均年齡為63.1 歲。NELL-1 與腫瘤也有相關(guān)性，其可在多種腫瘤組織中表達。NELL-1 與MN、腫瘤的具體關(guān)系仍需更多的臨床研究來闡明。由于老年患者惡性腫瘤的發(fā)生率明顯較年輕人高，因此對于老年THSD7A及NELL-1 相關(guān)MN 患者，需進行更加嚴格的惡性腫瘤篩查。有研究表明，與2021 年新發(fā)現(xiàn)的靶抗原HTRA1 相 關(guān) 的IMN 約 占 所 有IMN 的1% ～2%[10]。2022 年，Netrin G1（NTNG1）被鑒定為MN 中的新靶抗原，相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)了3 例NTNG1 相關(guān)MN 患者，其腎臟中NTNG1 的表達增強。NTNG1 擴大了IMN 患者的靶抗原庫，但NTNG1 抗體的相關(guān)臨床作用還需更多研究才能明確[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，有小部分IMN患者在上述足細胞靶抗原的表達上均為陰性，還需繼續(xù)探索是否還有新足細胞靶抗原的存在。

2 老年IMN 的治療

2.1 一般飲食支持及對癥治療

老年IMN 患者需注意合理休息，保持低鹽低脂飲食，嚴格控制蛋白質(zhì)的攝入量，補充維生素，保持體內(nèi)容量和酸堿平衡。老年IMN 患者的對癥治療主要包括控制血壓、降蛋白尿、抗凝以及調(diào)脂等。2021年版KDIGO 指南中推薦，對于臨床表現(xiàn)為NS 的MN患者，若血清白蛋白＜25 g/L，并伴有其他血栓形成的高危因素時，應(yīng)予口服華法林進行預(yù)防性抗凝治療。老年MN 患者多處于血液高黏滯狀態(tài)，比非老年MN患者更易形成血栓，故老年MN 患者應(yīng)全面評估凝血風險。因華法林的藥代動力學會受食物、藥物、酒精等多種外界因素的影響，使用其進行抗凝的過程中需密切監(jiān)測INR。臨床上常用低分子肝素或新型口服抗凝劑如利伐沙班、達比加群等進行預(yù)防性抗凝。

2.2 免疫抑制治療

免疫抑制療法并非無害的，它會導(dǎo)致感染和惡性腫瘤等不良事件的發(fā)生。2021 年版KDIGO 指南中建議根據(jù)尿蛋白水平、腎功能障礙進展風險等因素對IMN 患者進行危險分級后，再決定是否讓其接受免疫抑制治療。低危患者無需使用免疫抑制劑；中危患者可暫予觀察或進行免疫抑制治療；而高危患者可直接開始進行免疫抑制劑治療[12]。然而，鑒于老年患者抵抗力低下，容易合并感染，接受免疫抑制劑治療時的副作用比年輕人更為常見，需結(jié)合其整體健康狀況及疾病進展程度決定是否行免疫抑制治療。

2.2.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素具有抗炎及免疫抑制作用。有研究表明，單一口服類固醇激素可在第一年內(nèi)為IMN 患者提供更高的緩解率，并可能與更好的腎臟存活結(jié)果相關(guān)[13]。而老年患者大多合并有糖尿病、骨質(zhì)疏松等慢性基礎(chǔ)疾病，常不能耐受長程大劑量糖皮質(zhì)激素的治療，故應(yīng)用激素時要更加謹慎，需注意監(jiān)測血糖、骨質(zhì)變化情況等。

2.2.2 烷化劑 常用于治療IMN 的烷化劑包括環(huán)磷酰胺（CTX）和苯丁酸氮芥。因環(huán)磷酰胺更為安全，現(xiàn)苯丁酸氮芥已逐漸不再用于臨床。Ponticelli 等[14]采用甲潑尼龍聯(lián)合CTX 周期性治療IMN 的方法被稱為經(jīng)典意大利方案，該治療方案的療程共6 個月：（1）第1、3、5 個月月初給予甲潑尼龍1.0g/d，靜脈滴注，連用3d；然后口服小劑量糖皮質(zhì)激素0.5mg/（kg·d），連用27 d；（2）第2、4、6 個月給予環(huán)磷酰胺2.5 mg/（kg·d）, 連用30d。盡管上述療法可起到緩解蛋白尿和保護腎功能的作用，有較好的療效，但在短期內(nèi)使用大劑量激素進行沖擊治療，且CTX 累積劑量多達10.0g，感染、生殖腺毒性反應(yīng)、腫瘤等不良反應(yīng)的發(fā)生率也會隨之升高。為減少不良反應(yīng)發(fā)生，我國有學者提出了改良版本的Ponticelli 方案，即將激素沖擊劑量減半，CTX 使用方法改為每2、4、6 個月予0.75g/m2沖擊治療，其緩解率、有效率均不低于原方案，且不良反應(yīng)少，安全性高[15]。因老年IMN 患者無需考慮生殖毒性，較青年患者更適合使用CTX 進行治療，但使用過程中需密切監(jiān)測血常規(guī)、肝功能、尿常規(guī)及腫瘤標志物等。

2.2.3 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNIs）CNIs 主要包括環(huán)孢霉素（CsA）和他克莫司（TAC），其主要作用機制是通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性來抑制T 細胞增殖，從而發(fā)揮免疫抑制的作用，緩解IMN。國內(nèi)一項研究將37 名接受激素聯(lián)合小劑量CsA 治療的老年IMN 患者與37 名接受激素聯(lián)合CTX 治療的老年IMN患者進行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)激素聯(lián)合小劑量CsA 可提高老年IMN 患者疾病的緩解率, 其在改善腎功能及降低復(fù)發(fā)率方面更具優(yōu)勢[16]。TAC 作為另一種常用于治療IMN 的CNIs，其聯(lián)合小劑量潑尼松也能顯著提高IMN 患者的臨床緩解率[17]。2021 年版KDIGO 指南也提出風險分級為中高進展風險的IMN 患者可以考慮選用CNIs 和激素聯(lián)合治療[12]。一項Meta 分析表明：TAC 組的6 個月完全緩解率和總緩解率優(yōu)于CTX 組，隨著療程延長, 兩組總緩解率的差異無統(tǒng)計學意義；在不良反應(yīng)方面,TAC 組發(fā)生腎毒性反應(yīng)、糖耐量異常、手震顫的概率高于CTX 組，而CTX 組發(fā)生肝毒性反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)的風險則高于TAC 組[18]。在使用TAC 聯(lián)合激素對老年IMN 患者進行治療的過程中，需注意觀察其血糖的變化情況，避免血糖過高出現(xiàn)酮癥酸中毒等。

2.2.4 利妥昔單抗（RTX）RTX 原本是惡性淋巴瘤患者的標準治療用藥，近年來已廣泛用于IMN 的一線治療。Remuzzi 等[19]在2002 年最先使用RTX 對8 例經(jīng)保守治療6 個月后無效的IMN 患者（其中4 例年齡≥60 歲）進行治療，結(jié)果顯示所有患者的尿蛋白水平均顯著下降，隨訪1 年時，在可評估的7 例患者中，完全緩解2 例，部分緩解3 例，未緩解2 例，這提示RTX 有減少IMN 患者尿蛋白和改善腎功能的作用。2017 年，一項回顧性研究對100 名接受RTX 治療的患者和103 名接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX 治療的患者進行對比，結(jié)果表明兩組患者的完全緩解率無顯著差異，但RTX 治療組不良事件發(fā)生率更低，安全性更好，提示RTX 可替代糖皮質(zhì)激素和CTX 作為IMN 的一線免疫抑制用藥[20]。另一項隨機對照試驗對比了RTX 與CsA 的療效：其中一組接受靜脈注射RTX 2次，1.0g/ 次，間隔14 天，6 個月后如患者仍有腎病范圍蛋白尿則重復(fù)該方案1 次；另一組則口服CsA,劑量為3.5mg/（kg·d）；兩組均在隨訪24 個月后評估患者的緩解率[21]。研究結(jié)果表明，RTX 組在12 個月時的誘導(dǎo)緩解率與CsA 組無顯著差異，而在24 個月時則優(yōu)于CsA 組（P＜0.001）, 不良反應(yīng)也較CsA組少。同時，在PLA2RAb 陽性的IMN 患者中，接受RTX 治療的受試者血清PLA2RAb 滴度較CsA 組的下降速度更快，幅度更大。由此可見，RTX 在誘導(dǎo)IMN緩解方面的效果不亞于其他免疫抑制劑，且其副作用更少。鑒于老年人身體基礎(chǔ)機能情況差，故RTX 更適合用于治療老年IMN。2021 年版KDIGO 指南中也指出，RTX 可用于存在至少一項疾病進展危險因素的膜性腎病或其他免疫抑制劑治療后緩解或復(fù)發(fā)IMN 的治療[12]。

2.2.5 其他藥物 促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）也可用于治療IMN，其可通過與足細胞中的黑素皮質(zhì)素受體MCR1 相互作用來減輕氧化應(yīng)激和改善足細胞形態(tài)，從而減少蛋白尿[22]。但其相關(guān)研究尚少，且價格較高，尚未廣泛應(yīng)用于臨床。因補體激活是IMN 發(fā)展的參與因素之一，故抑制補體可能是治療IMN 的另一個途徑。2019 年的一項研究表明：48 例接受補體抑制劑治療的PLA2R 相關(guān)IMN 患者中，37 例補體介導(dǎo)的細胞毒性水平高的IMN 患者獲得顯著受益，主要表現(xiàn)為病情緩解更快和足細胞損傷更少[23]。然而，目前為止尚無關(guān)于補體抑制劑在老年IMN 治療中使用的報道，其是否能夠用于老年IMN 的治療，還需更多的臨床研究證實。

3 小結(jié)

綜上，腎活檢是老年IMN 診斷的金標準，PLA2RAb 等抗體在診斷IMN 方面也有著重要的價值。老年IMN 患者常有慢性基礎(chǔ)疾病，且免疫力低下，容易出現(xiàn)感染、血栓等并發(fā)癥，疾病進展相對迅速。因此，對于此類患者，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)其病情及臨床實際情況為其選擇合適的治療方式。