線(xiàn)粒體損傷在慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

金潔，黃敏軒，馬紅映，徐倩

線(xiàn)粒體損傷在慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

金潔1，黃敏軒1，馬紅映1，徐倩2

1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，浙江寧波 315000；2.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院護(hù)理部，浙江寧波 315000

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，目前已成為全球第三大死亡原因。線(xiàn)粒體是體內(nèi)主要的產(chǎn)能細(xì)胞器和細(xì)胞氧化應(yīng)激感受器，在能量代謝和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)等方面發(fā)揮重要作用。線(xiàn)粒體損傷可致線(xiàn)粒體活性氧生成、線(xiàn)粒體DNA損傷及線(xiàn)粒體自噬異常，通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、炎癥、細(xì)胞凋亡及衰老，參與COPD的發(fā)病機(jī)制與進(jìn)展。本文就線(xiàn)粒體損傷在COPD發(fā)生中的作用機(jī)制做一綜述，以期以線(xiàn)粒體為新靶點(diǎn)，為COPD的治療及預(yù)后提供新的研究方向。

慢性阻塞性肺疾病；線(xiàn)粒體損傷；氧化應(yīng)激；線(xiàn)粒體自噬；線(xiàn)粒體DNA突變

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見(jiàn)的、可預(yù)防、可治療的氣道炎癥性疾病，以進(jìn)行性、不可逆的氣流受限為特征，已成為全球第三大死亡原因[1]。據(jù)《中國(guó)成人肺部健康研究》顯示，我國(guó)40歲以上成人COPD患病率達(dá)13.7%，60歲以上成人患病率已超過(guò)27%，全國(guó)總患病人數(shù)約為9990萬(wàn)[2]。隨著全世界人口壽命的延長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2050年，全球60歲以上人口比例將增加近一倍[3]。既往研究證實(shí)，COPD發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而上升[4]，預(yù)計(jì)在不久的未來(lái)，COPD可能對(duì)現(xiàn)有的醫(yī)療體系構(gòu)成巨大挑戰(zhàn)。

線(xiàn)粒體是存在于所有真核生物中的細(xì)胞器，具有產(chǎn)生細(xì)胞能量的作用。除此之外，線(xiàn)粒體有獨(dú)自的轉(zhuǎn)錄機(jī)制、蛋白質(zhì)組和DNA，使其成為半自主細(xì)胞器，通過(guò)自噬、融合和裂變調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)[5]。線(xiàn)粒體功能障礙是COPD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵事件。研究證明，香煙煙霧（cigarette smoke，CS）會(huì)導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙，線(xiàn)粒體功能的恢復(fù)在COPD模型中被證明是有益的[6]；但線(xiàn)粒體損傷在COPD進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮的作用仍難以確定。本文將從線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激、線(xiàn)粒體自噬、線(xiàn)粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）突變、端粒縮短等方面討論線(xiàn)粒體在COPD發(fā)生機(jī)制中的作用。

1 線(xiàn)粒體損傷致慢性阻塞性肺疾病的發(fā)生機(jī)制

線(xiàn)粒體是主要的產(chǎn)能細(xì)胞器，為細(xì)胞提供能量以維持正常的細(xì)胞功能；線(xiàn)粒體也是主要的氧化應(yīng)激感受器，與活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期代謝等有關(guān)[7]。線(xiàn)粒體數(shù)量改變與線(xiàn)粒體融合和裂變有關(guān)，并受到線(xiàn)粒體生物發(fā)生的調(diào)節(jié)。維持線(xiàn)粒體功能及其在生物體內(nèi)的平衡對(duì)于健康的細(xì)胞功能和生存至關(guān)重要[8]。正常線(xiàn)粒體穩(wěn)態(tài)通過(guò)線(xiàn)粒體膜電位的穩(wěn)定、mtDNA的完整性及線(xiàn)粒體自噬及時(shí)清除受損的線(xiàn)粒體來(lái)維持。線(xiàn)粒體穩(wěn)態(tài)一旦被破壞，會(huì)導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙，進(jìn)而擾亂氧化磷酸化進(jìn)程，誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生和積累、mtDNA突變?cè)黾蛹叭姿嵯佘眨╰riphosadenine，ATP）產(chǎn)生減少[9]。

研究表明線(xiàn)粒體功能障礙在COPD的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用[10]。在暴露于CS后，可觀(guān)察到人氣道上皮細(xì)胞中線(xiàn)粒體質(zhì)量增加、線(xiàn)粒體膜電位降低和E3泛素蛋白連接酶易位減少[11]。因此，線(xiàn)粒體參與CS暴露導(dǎo)致的COPD發(fā)生，其機(jī)制可能包括氧化磷酸化、線(xiàn)粒體自噬、mtNDA突變，并與線(xiàn)粒體的功能形態(tài)密切相關(guān)。

1.1 氧化磷酸化與應(yīng)激機(jī)制

氧化磷酸化系統(tǒng)由電子傳遞鏈（electron transport chain，ETC）組成，執(zhí)行細(xì)胞呼吸中的氧化還原反應(yīng)。其組成成分中任一環(huán)節(jié)的缺陷都會(huì)導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙[12]。同時(shí)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，氧化應(yīng)激參與COPD及其進(jìn)展的多個(gè)致病機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者呼出氣中H2O2、丙二醛、4-羥基壬烯醛、8-異前列腺素等氧化應(yīng)激標(biāo)志物的濃度增加，且在病情惡化期間進(jìn)一步增加，而調(diào)節(jié)多種抗氧化劑基因的核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2、FOXO3a蛋白在肺中表達(dá)降低，COPD患者肺部的肺泡巨噬細(xì)胞、活化中性粒細(xì)胞數(shù)量增加并釋放大量ROS[13]。反映COPD患者肺部抗氧化防御機(jī)制的抑制及氧化應(yīng)激的增加，當(dāng)內(nèi)源性抗氧化防御機(jī)制因ROS的增加而失調(diào)時(shí)，氧化應(yīng)激就會(huì)產(chǎn)生[14]。

CS是COPD最重要的病因，可改變氣道上皮功能，導(dǎo)致線(xiàn)粒體損傷并增加氧化應(yīng)激，促進(jìn)上皮細(xì)胞衰老和促炎通路激活[15-16]。CS可抑制線(xiàn)粒體復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的電子轉(zhuǎn)移，致使呼吸鏈?zhǔn)芤种疲龠M(jìn)電子泄漏，從而產(chǎn)生超氧陰離子并衍生為額外的ROS[17]。在正常生理?xiàng)l件下，線(xiàn)粒體釋放的ROS充當(dāng)?shù)诙攀梗跃S持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，而當(dāng)線(xiàn)粒體受損時(shí)會(huì)產(chǎn)生過(guò)量的ROS[10]。過(guò)量的ROS導(dǎo)致線(xiàn)粒體自身氧化-抗氧化失衡，通過(guò)線(xiàn)粒體外膜透化作用，增加細(xì)胞色素C等膜間空隙蛋白在細(xì)胞質(zhì)的釋放，并激活caspase-9和caspase-3導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[18]。ROS誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體功能障礙可進(jìn)一步增加ROS，導(dǎo)致線(xiàn)粒體持續(xù)氧化損傷，形成惡性循環(huán)[19]。研究發(fā)現(xiàn)，線(xiàn)粒體ROS還能激活調(diào)節(jié)各種促炎細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄的核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）及p38絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen activation protein kinase，MAPK），其通過(guò)募集中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增強(qiáng)COPD患者肺部的炎癥和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致COPD進(jìn)展加速[20-21]。

線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)和功能完整性受損伴隨著過(guò)量的ROS產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，在COPD患者中，過(guò)量的ROS水平會(huì)通過(guò)激活腫瘤抑制蛋白p53途徑，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞衰老[22]。衰老細(xì)胞激活NF-κB、p38 MAPK和JAK激酶，導(dǎo)致分泌多種炎癥蛋白，被稱(chēng)為衰老相關(guān)分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）[23]。衰老細(xì)胞通過(guò)SASP增加對(duì)相鄰細(xì)胞的損傷并導(dǎo)致慢性炎癥[24]。當(dāng)生理性抗炎、抗氧化機(jī)制無(wú)法保護(hù)機(jī)體免受持續(xù)性炎癥和ROS增加造成的損害時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞和（或）組織損傷，進(jìn)而導(dǎo)致COPD的發(fā)生。

健康線(xiàn)粒體不斷經(jīng)歷融合和分裂過(guò)程，以滿(mǎn)足新陳代謝的需要，并清除功能損傷的線(xiàn)粒體以維持動(dòng)態(tài)平衡，而CS會(huì)改變線(xiàn)粒體的結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙[19]。Wang等[25]研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激水平與CS誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體狀態(tài)相關(guān)。CS通過(guò)誘導(dǎo)視神經(jīng)萎縮蛋白1（optic atrophy 1，OPA1）和融合蛋白（mitofusin 1，Mfn1）等肺上皮細(xì)胞融合促進(jìn)蛋白表達(dá)，導(dǎo)致線(xiàn)粒體過(guò)度融合、應(yīng)激抵抗受損和肺上皮細(xì)胞衰老；也可通過(guò)將線(xiàn)粒體裂變蛋白1、動(dòng)力相關(guān)蛋白1（dynamin related protein 1，Drp1）轉(zhuǎn)移至線(xiàn)粒體以誘導(dǎo)線(xiàn)粒體分裂，導(dǎo)致碎裂的線(xiàn)粒體堆積，增加ROS的產(chǎn)生，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激并加速細(xì)胞衰老[8]。研究發(fā)現(xiàn)，Drp1可通過(guò)介導(dǎo)增強(qiáng)的線(xiàn)粒體分裂促進(jìn)細(xì)胞凋亡并影響細(xì)胞能量代謝，參與COPD患者骨骼肌功能障礙的發(fā)展[19]。

1.2 線(xiàn)粒體自噬

線(xiàn)粒體自噬在消除受損線(xiàn)粒體中起著至關(guān)重要的作用，被認(rèn)為與COPD發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[22]。損傷誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬主要由編碼PTEN誘導(dǎo)假定激酶（PINK1）和作為E3泛素蛋白連接酶的Parkin途徑控制：線(xiàn)粒體去極化促使PINK1穩(wěn)定在外膜上，PINK1通過(guò)其激酶活性募集PARK2易位到線(xiàn)粒體，隨后形成自噬小體，捕獲和降解受損的線(xiàn)粒體[26]。

既往研究證實(shí)，支氣管上皮細(xì)胞中有受損線(xiàn)粒體的積累，且發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)和受損的線(xiàn)粒體自噬都與COPD發(fā)病機(jī)制有關(guān)。PINK1過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬過(guò)度增強(qiáng)可導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡，特別是支氣管上皮細(xì)胞的壞死性凋亡；PARK2水平降低與線(xiàn)粒體自噬不足有關(guān)，并導(dǎo)致細(xì)胞衰老加速[27]。研究發(fā)現(xiàn)，在原代人支氣管上皮細(xì)胞中，PINK1和PARK2敲減后香煙煙霧提取物（cigarette smoke extract，CSE）誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬被抑制，線(xiàn)粒體損傷同時(shí)伴隨著細(xì)胞衰老增強(qiáng)。蛋白質(zhì)水平的評(píng)估表明，與非COPD肺相比，COPD肺中的PARK2降低[28]。最新研究發(fā)現(xiàn)，CS暴露后，PARK2敲除小鼠表現(xiàn)出氣道壁的增厚和肺氣腫變化，其氣道上皮細(xì)胞顯示出線(xiàn)粒體嵴的破壞及受損線(xiàn)粒體的積累，且這一過(guò)程伴隨氧化修飾的增加與細(xì)胞衰老的加速[29]。這些結(jié)果表明，PINK/PARK2通路可通過(guò)調(diào)節(jié)CS誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬在COPD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

1.3 mtDNA的突變

mtDNA主要編碼ETC復(fù)合體蛋白及其相關(guān)組分，與線(xiàn)粒體的功能密切相關(guān)。因其結(jié)構(gòu)開(kāi)放、缺乏修復(fù)途徑，極易發(fā)生突變，也易受到ROS的影響產(chǎn)生損傷[30]。過(guò)量的ROS會(huì)損害DNA，并誘導(dǎo)mtDNA發(fā)生突變。突變的mtDNA在線(xiàn)粒體內(nèi)的積累激活DNA損傷應(yīng)答（DNA damage response，DDR），造成細(xì)胞周期阻滯及ROS生成增加，損傷線(xiàn)粒體并加劇細(xì)胞衰老，甚至導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[31]。mtDNA已被證明可誘導(dǎo)促炎狀態(tài)，mtDNA的損傷和釋放可通過(guò)Toll樣受體9（Toll-like receptor 9，TLR9）和干擾素基因的環(huán)狀GMP-AMP合酶刺激物引發(fā)炎癥反應(yīng)。TLR9與mtDNA的相互作用激活NF-κB并增加其他促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β的表達(dá)。同時(shí)，受損的mtDNA可通過(guò)p38MAPK和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）途徑增強(qiáng)前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9/kexin9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）的釋放，升高的PCSK9通過(guò)刺激caspase-3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[32]。綜上，mtDNA可通過(guò)導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的表達(dá)增加、細(xì)胞周期失調(diào)和細(xì)胞凋亡參與COPD的進(jìn)展。

研究發(fā)現(xiàn)，短期CS暴露會(huì)增加支氣管肺泡灌洗液mtDNA水平，肺上皮內(nèi)異常線(xiàn)粒體的數(shù)量隨著煙霧暴露時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。SPIROMICS隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，輕度或中度COPD患者的血漿mtDNA水平較沒(méi)有氣流阻塞的吸煙者和重度COPD患者更高。提示mtDNA可能是雙相釋放的，在早期患者中達(dá)到峰值，但在進(jìn)展到嚴(yán)重時(shí)下降，表示線(xiàn)粒體功能障礙可能在COPD從輕度向重度轉(zhuǎn)變過(guò)程中發(fā)揮作用[33]。Giordano等[17]的研究表明，COPD吸煙患者的血漿、暴露于CS的肺氣腫小鼠血清中游離mtDNA和游離核DNA的水平較無(wú)COPD的吸煙者、暴露于室內(nèi)空氣的小鼠升高。同時(shí)在細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn)，暴露于亞致死劑量的CSE會(huì)降低線(xiàn)粒體膜電位，并觸發(fā)細(xì)胞外囊泡中的mtDNA釋放，表明游離mtDNA可能是響應(yīng)CS暴露和COPD的線(xiàn)粒體應(yīng)激的標(biāo)志物。因此，了解mtDNA釋放的機(jī)制及其細(xì)胞外作用可能為吸煙者和COPD患者確定新的治療靶點(diǎn)。

1.4 線(xiàn)粒體功能損傷的相關(guān)通路

多個(gè)信號(hào)分子及通路參與線(xiàn)粒體ROS的產(chǎn)生，其中包括氧化還原酶p66Shc、線(xiàn)粒體去乙酰化酶Sirtuin3、雷帕霉素/過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ復(fù)合物1α/β（mTOR/PGC-1α/β）軸等。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CSE刺激的氣道上皮細(xì)胞中p66Shc的信使RNA和蛋白表達(dá)呈濃度和時(shí)間依賴(lài)性增加，p66Shc沉默降低線(xiàn)粒體ROS的產(chǎn)生并提高線(xiàn)粒體膜電位和細(xì)胞內(nèi)ATP水平[34]。在大鼠COPD模型中證實(shí)，氣道上皮細(xì)胞中線(xiàn)粒體去乙酰化酶Sirtuin 3蛋白表達(dá)明顯降低，且與氣道上皮細(xì)胞線(xiàn)粒體損傷有關(guān)，其可能通過(guò)調(diào)節(jié)錳超氧化物歧化酶抑制氣道上皮線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激[35]。Houssaini等[36]研究發(fā)現(xiàn)，mTOR通路的激活與COPD發(fā)生相關(guān)：在COPD患者的肺中發(fā)現(xiàn)mTOR水平升高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)雷帕霉素對(duì)mTOR信號(hào)傳導(dǎo)的抑制可阻止細(xì)胞衰老并抑制SASP；在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，mTOR的激活足以誘導(dǎo)肺細(xì)胞衰老并模擬COPD的肺部改變。表明mTOR激活是COPD患者肺細(xì)胞衰老的主要驅(qū)動(dòng)力。最新研究也表明，暴露于CS的肺上皮線(xiàn)粒體功能障礙可通過(guò)上述通路在COPD的發(fā)病中發(fā)揮作用[10]。

1.5 端粒縮短

端粒由位于染色體末端的短DNA重復(fù)序列和相關(guān)蛋白組成，它們?cè)诰S持基因組完整性和穩(wěn)定性方面發(fā)揮重要作用[37]。線(xiàn)粒體和端粒雖是兩個(gè)研究方向，但都與細(xì)胞衰老相關(guān)性疾病有關(guān)。線(xiàn)粒體產(chǎn)生的ROS直接影響端粒縮短的速度，并可加速細(xì)胞衰老；端粒損傷通過(guò)p53-PGC-1α信號(hào)通路影響線(xiàn)粒體功能，并與年齡相關(guān)的疾病有關(guān)[38]。近期研究還發(fā)現(xiàn)，端粒縮短與多個(gè)肺功能參數(shù)相關(guān)[39]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究表明，肺功能分別與端粒長(zhǎng)度和環(huán)境暴露呈正相關(guān)和負(fù)相關(guān)，外周血白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度縮短和COPD有關(guān)，且其中可能有煙霧暴露的影響[40]。

2 小結(jié)

線(xiàn)粒體對(duì)于能量代謝是必不可少的，且在調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、維持細(xì)胞功能和組織穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。線(xiàn)粒體功能障礙通過(guò)氧化應(yīng)激、線(xiàn)粒體ROS過(guò)度產(chǎn)生、mtDNA損傷和釋放、線(xiàn)粒體自噬異常、端粒縮短及相關(guān)信號(hào)通路參與COPD發(fā)生發(fā)展。因此，研究功能失調(diào)的線(xiàn)粒體相關(guān)機(jī)制可能是預(yù)防或阻止COPD發(fā)展的一種有前途的方法。為尋求COPD治療的新靶點(diǎn)，需進(jìn)一步探索線(xiàn)粒體損傷在致COPD發(fā)病過(guò)程中的復(fù)雜機(jī)制。

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A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.07.022

浙江省自然基金基礎(chǔ)公益研究計(jì)劃項(xiàng)目（LSY19H010001）；寧波市社會(huì)公益類(lèi)科技計(jì)劃項(xiàng)目（2021S163）；寧波市自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2021J242）

馬紅映，電子信箱：fymahongying@nbu.edu.cn

（2022–09–14）

（2023–02–10）