經導管主動脈瓣植入術后發生腦血管事件的研究進展

周浩 蘭富霞 徐英

(四川大學華西醫院心臟內科/四川大學華西護理學院,四川 成都 610041)

主動脈瓣狹窄是一種中老年最常見的慢性進展性瓣膜疾病之一,疾病終末期將出現心臟收縮功能下降、心功能衰竭甚至猝死。Strange等[1]進行的一項國際多中心隊列研究顯示,近半數的主動脈瓣狹窄患者會在出現臨床癥狀(如呼吸困難、胸痛和暈厥等)后3年內死亡。隨著中國人口老齡化進程的加速,主動脈瓣狹窄的發病率必然會逐漸增加。自2002年Cribier教授開展首例經導管主動脈瓣植入術(transcatheter aortic valve implantation,TAVI)以來,TAVI的快速臨床擴展為嚴重主動脈瓣狹窄患者的治療建立了一種范式轉變[2-3],近年來已成為外科主動脈瓣置換術中低危患者的有效替代方案[4]。腦血管事件(cerebrovascular events,CVE)是TAVI后最常見的嚴重并發癥之一,嚴重影響患者的預后及生存質量[5-6],但國內外當前研究尚未形成完整的TAVI后發生CVE的管理策略與實施路徑,現對TAVI后并發CVE的分類、機制和預防策略等研究現狀進行綜述。

1 TAVI后CVE的分類及機制

1.1 TAVI后CVE的分類

由于對臨床顯性CVE的不同定義和對亞臨床事件的忽視,很多研究可能未反映出TAVI后CVE的真實發生率。Suhai等[6]對不同的研究和薈萃分析進行總結后發現術后CVE的發生率為1%～11%。為統一標準,2021年國際瓣膜學術研究聯盟-3[7]建議將適當的神經癥狀評估聯合影像學檢查(如擴散加權磁共振成像)用以判定CVE,并將CVE分為腦卒中(缺血性腦卒中和出血性腦卒中)、其他顯性中樞神經系統損傷、隱匿性中樞神經系統損傷和無中樞神經系統損傷的神經功能障礙等4類,該標準當前認可度較高。隨后,幾項根據該定義分類的臨床試驗發現TAVI后30 d內腦卒中發生率為2.2%～4.9%[8-10],其中缺血性腦卒中占比>95%。而根據CVE后嚴重程度,Linder等[11]發現,致殘性CVE的發生率(61.1%)高于非致殘性CVE(38.9%)。除此之外,CVE按發生時間可分為急性期(<24 h)、亞急性期(1～30 d)和晚期(>30 d)。多項研究[12-14]表明,TAVI后CVE的發生率在術后24～48 h達到高峰,在30 d內達到CVE總事件的50%。患者在手術后為期2個月的時間內仍易受影響,之后隨時間推移減少并保持相對穩定。綜上,急性、亞急性缺血性腦卒中導致殘疾是TAVI后出現CVE患者最常見的嚴重不良結局之一。

1.2 TAVI后發生CVE的機制

目前的研究[15]認為,女性、低體重、心房顫動(房顫)、高血壓、嚴重鈣化以及大尺寸輸送系統的使用等是TAVI后發生CVE的常見危險因素,按照不同的機制可大致分為4類。

1.2.1 碎片栓塞引發CVE

接受TAVI的患者常伴有高血壓、高脂血癥、吸煙史和糖尿病等多種導致動脈粥樣硬化的危險因素。因此,術中送入導絲、擴張自體瓣膜以及釋放支架瓣膜過程中均可能導致血栓、動脈粥樣硬化斑塊或鈣化碎片的栓塞性移位[16]。Kawakami等[17]應用基于過濾器的栓塞保護裝置捕獲TAVI術中脫落的物質并進行組織病理學分析,結果在98%的患者中發現了可能來源于主動脈壁的生物組織,證明了手術導致碎片栓塞的脫落。除此之外,主動脈瓣嚴重狹窄和氣管插管時間較長的患者發生栓塞性缺血性腦梗死的風險會大大增加[18-19],這進一步影響了這類高危患者的預后。

1.2.2 血栓栓塞引發CVE

新發房顫通常發生在心血管介入治療后,并與圍手術期的心血管事件(非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心源性死亡)相關[20]。據報道,在無房顫病史的患者中,TAVI后新發房顫的發生率為9.9%,而超過一半的新發房顫在24 h內發生[21]。Doshi等[22]的研究發現,TAVI后新發房顫導致血栓脫落與較高的腦栓塞風險相關,同時導致30 d再入院率上升。此外,Fukamizu等[23]發現生物瓣膜血栓和CVE之間存在潛在關聯,TAVI后生物瓣膜血栓的總體發生率為5.4%,但其導致的血栓形成確切機制尚不清楚。

1.2.3 合并癥引發CVE

Nombela-Franco等[15]通過分析包含1 061例患者的多中心數據證明,有外周和腦血管疾病(頸動脈狹窄、既往動脈內膜切除術和既往CVE)病史的行TAVI的患者發生慢性CVE的風險是無既往病史患者的2倍左右。另有研究[23]表明,房顫也會增加慢性CVE的風險,幾乎是無房顫患者的3倍。除此之外,Miyasaka等[24]的研究證明,主動脈弓動脈粥樣硬化的嚴重程度與TAVI后48 h內發生CVE密切相關。綜上,房顫和動脈粥樣硬化是TAVI后CVE的關鍵獨立危險因素。

1.2.4 腦灌注不足引發CVE

全身麻醉、瓣周漏、主動脈瓣關閉不全、血管并發癥以及大出血等幾種情況可能導致血流動力學不穩定并導致腦灌注壓力超過大腦自身調節能力。此外,TAVI術中常規進行心室快速起搏用于減少心輸出量,而射血分數非常低的患者在心室快速起搏后可能會出現長時間的低血壓,進而導致腦灌注不足,導致分水嶺腦梗死[25]。

2 TAVI后CVE的預防策略

由于TAVI后發生的CVE大多源于微栓塞,理論上可通過減少血栓形成、碎片栓塞脫落或通過使用機械屏障防止其阻塞腦血管來預防CVE的發生。因此,提升手術操作技術、圍手術期的抗血栓治療以及改進裝置的性能對TAVI后CVE的預防至關重要。

2.1 抗血栓治療

接受TAVI患者的抗血栓治療目前是TAVI領域最重要的研究之一,然而,TAVI后的最佳抗血栓治療方案目前尚未達成一致。目前主流的研究策略有單藥抗血小板治療(single antiplatelet therapy,SAPT)、雙聯抗血小板治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)以及口服抗凝劑(oral anticoagulant,OAC)聯合或不聯合抗血小板治療。

美國心臟協會瓣膜性心臟病患者管理指南[26]建議,對于無OAC適應證行TAVI的患者,術后推薦使用阿司匹林75～100 mg每日口服;對于出血風險低的患者,可使用3～6個月阿司匹林聯合氯吡格雷的DAPT,或使用維生素K拮抗劑抗凝治療至少3個月;對于高栓塞風險患者,可考慮在行TAVI后接受DAPT 3～6個月后更換為長期SAPT。歐洲心臟病學會瓣膜性心臟病指南[27]則建議,若患者存在其他OAC治療的適應證,TAVI后應終身使用OAC治療;若無其他OAC治療的適應證,建議術后終身使用SAPT。大多數中心在術中采用的抗凝劑是肝素,一項非隨機回顧性研究[28]比較了基于體重的標準劑量肝素與以活化凝血時間為指導的調整肝素劑量的有效性和安全性,結果顯示,以活化凝血時間為指導的患者接受的肝素總劑量更低,但CVE發生率無差異。Zilberszac等[29]在研究中發現比伐盧定可作為無法接受肝素治療的行TAVI患者的替代抗凝治療選擇,但會導致輕微血管并發癥的發生。Ichibori等[30]的研究顯示與SAPT相比,DAPT增加了出血風險。Rodés-Cabau等[31]發現,與DAPT相比,SAPT減少了出血性CVE的發生。

綜上,對于TAVI后的最佳抗血栓治療方案國內外尚未形成統一,當前的實踐指南主要基于專家意見,還需在未來進行大型隨機對照試驗以完善該領域的知識,為TAVI后抗血栓治療方案的選擇提供更多的循證醫學證據支持。

2.2 栓塞保護裝置

腦栓塞保護裝置(cerebral embolic protection devices,CEPD)通過過濾栓子或將栓子轉入降主動脈來降低CVE風險。目前,CEPD的使用穩步增加,新技術不斷涌現,但CEPD廣泛使用和預防CVE的證據尚不清楚[32]。目前,臨床應用較廣的CEPD主要有美國的Sentinel和以色列的TriGuard兩種。

Sentinel CEPD是一個6 F的雙過濾設備,術中放置于頭臂動脈和左頸總動脈。Kapadia等[33]于2017年進行的一項研究在TAVI術中放置Sentinel CEPD用于過濾術中產生的栓子,結果顯示術后在99%的濾器中發現了栓子碎片,病理學檢查提示為血栓、鈣化、瓣膜組織、血管壁成分和異物。Haussig等[34]對Sentinel CEPD的有效性進行了研究,分別對TAVI后24 h內、術后2 d和術后7 d的患者進行擴散加權磁共振成像檢查,結果發現術中放置Sentinel CEPD組的新病灶數量顯著減少,48 h后新發的大腦病變體積顯著減少。一項多中心隨機試驗[35]發現使用Sentinel CEPD后,神經認知功能減退率顯著降低。2020年進行的PROTECTED TAVR研究[36]納入了51個中心的3 000例擬行TAVI的主動脈瓣狹窄患者,按1：1隨機分為CEPD組(n=1 501)和對照組(n=1 499),結果顯示,在主要終點方面,CEPD組與對照組術后72 h內或出院前的CVE發生率無顯著差異(2.3% vs 2.9%,P=0.30),大多數CVE發生于TAVI后24 h內,CEPD組及對照組分別有0.5%(8/1 501)和1.3%(20/1 499)的患者出現致殘性卒中,兩組差異存在統計學意義,表明使用Sentinel CEPD后可降低致殘性卒中的發生率。

TriGuard CEPD也是目前國內外研究較多的腦血栓保護裝置之一,該裝置經股動脈插入,由一個自我定位、自我穩定的多邊形網格組成,用以保護主動脈弓上的腦血管。Lansky等[37]于2015年首次完成了對TriGuard CEPD有效性和安全性的多中心隨機對照試驗,共有85例患者被納入,并以1：1的比例隨機分配到設備組(n=46)和對照組(n=39)。結果顯示設備組術后30 d內的CVE發生率小于對照組,但差異無統計學意義(P=0.34)。隨后,Nazif等[38]于2019年對新一代設備TriGuard 3(TG3) CEPD進行了多中心隨機對照試驗,將179例擬行TAVI的患者以2：1的比例隨機分為TG3組(n=121)和對照組(n=58),試驗結果表明,與預先制定的目標相比,TAVI期間使用TG3 CEPD在主要安全終點事件上達到目標,進一步證明其安全性。然而,與對照組相比,TG3組在主要分層有效性終點中未顯示出優勢。

CEPD作為TAVI的輔助設備,近年來其對腦保護的作用受到了大量學者的關注。盡管目前的研究結果表明大腦病變的數量有所減少,病變的大小有所減小,但CEPD在TAVI圍手術期的臨床療效仍缺乏確鑿證據。加之CEPD需放置于頭臂動脈和左頸總動脈或主動脈弓起始段,對術者學習曲線及主動脈弓解剖形態有一定要求,進一步增加了手術步驟及風險。因此是否在接受TAVI的患者中常規使用CEPD仍是一個有爭議的問題,需更多研究進一步證明其優越性,期待BHF PROTECT-TAVI等正在進行的前瞻性隨機對照試驗結果公布,為CEPD的臨床應用提供可靠證據。

3 展望

近年隨著對TAVI后CVE研究的深入,對其機制和預防策略等方面已有初步認識,但尚未形成國內外行業共識。針對不同發病機制,采用循證研究證實的防治策略才能得到更好的效果。因此,未來需開展更多的大型隨機對照試驗,從術中操作、抗栓方案及栓塞保護裝置的選擇和圍手術期管理等方面著手改進,逐步形成適合TAVI后防治CVE發生的個體化和精準化治療管理策略。隨著TAVI相關研究的進展和新技術的出現,TAVI后的CVE發病率勢必會進一步降低,TAVI也將給日益增加的主動脈瓣膜疾病患者帶來更好療效。