左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓臨床研究進(jìn)展

王單 陳玉成

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院心內(nèi)科,四川 成都 610041;2.四川大學(xué)華西空港醫(yī)院心內(nèi)科,四川 成都 610200)

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension,PH)是由不同病因及發(fā)病機(jī)制導(dǎo)致肺血管功能或結(jié)構(gòu)改變,引起肺循環(huán)阻力和壓力升高,導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡[1-2]。左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension associated with left heart disease,PH-LHD)是指由多種左心疾病(left heart disease,LHD)引起伴或不伴肺部血管重構(gòu)的PH?！?022 ESC/ERS肺動(dòng)脈高壓診斷和治療指南》[1]將PH分為5組,PH-LHD為第2組,也屬于毛細(xì)血管后PH,最為常見(jiàn)。目前PH-LHD發(fā)病率更高、病情更重、運(yùn)動(dòng)耐量和預(yù)后更差、死亡率更高,但國(guó)內(nèi)外有關(guān)PH-LHD的臨床研究和治療手段非常有限?，F(xiàn)就PH-LHD的定義及分類(lèi)、流行病學(xué)、病因及發(fā)病機(jī)制、病理生理機(jī)制做一概述,并詳細(xì)闡述其診斷及治療的臨床研究進(jìn)展。

1 PH-LHD的血流動(dòng)力學(xué)定義及分類(lèi)

PH-LHD是指在海平面、靜息狀態(tài)下經(jīng)右心導(dǎo)管檢查(right heart catheterization,RHC)測(cè)量平均肺動(dòng)脈壓>20 mm Hg且肺動(dòng)脈楔壓(pulmonary artery wedge pressure,PAWP)>15 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa),根據(jù)肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)分為單純性毛細(xì)血管后PH(isolated postcapillary PH,Ipc-PH)(PVR≤2 WU)以及合并毛細(xì)血管后和前PH(combined post- and pre-capillary PH,Cpc-PH)(PVR>2 WU)。舒張壓梯度與PH-LHD的預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)相互矛盾,不再用于區(qū)分Ipc-PH和Cpc-PH[1]。2023年發(fā)布的《中國(guó)肺動(dòng)脈高壓診治臨床路徑》[3]也同樣采納了《2022 ESC/ERS肺動(dòng)脈高壓診斷和治療指南》中關(guān)于PH-LHD的定義。

2 PH-LHD的流行病學(xué)特征

目前PH-LDH的流行病學(xué)數(shù)據(jù)仍不清楚。既往文獻(xiàn)提示PH-LHD占所有PH的65%～80%,LHD患者中有23%～83%合并PH,射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者中PH患病率為40%～75%,射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者中PH患病率為36%～83%,在70%～80%嚴(yán)重癥狀性瓣膜病患者中存在PH,在等待心臟移植的慢性心力衰竭患者中,PH患病率為60%[4]。

3 PH-LHD的病因及發(fā)病機(jī)制

3.1 病因及LHD類(lèi)型

PH-LHD根據(jù)病因可分為5類(lèi):HFrEF、HFpEF、中間范圍射血分?jǐn)?shù)心力衰竭、左心瓣膜病和導(dǎo)致毛細(xì)血管后PH的先天/獲得性心血管疾病,最常見(jiàn)的病因?yàn)樾牧λソ?。HFrEF包括缺血性心肌病和擴(kuò)張型心肌病,HFpEF包括高血壓心臟病、肥厚型心肌病和限制型心肌病等。此外,PH-LHD根據(jù)是否合并右心異常分為“左心表型”和“右心表型”[5-7]。

3.2 發(fā)病機(jī)制

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于PH-LDH的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,細(xì)胞介導(dǎo)的肺血管收縮和重構(gòu)的相關(guān)機(jī)制在疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[8]。

3.2.1 血管收縮

白細(xì)胞介素-6、轉(zhuǎn)化因子-β和活性氧的增加以及NO和O2的缺乏刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮素-1,內(nèi)皮素-1增加、NO利用率下降、利尿鈉肽誘導(dǎo)肺血管舒張效應(yīng)降低、炎癥細(xì)胞以及神經(jīng)源性或代謝因子浸潤(rùn),導(dǎo)致持續(xù)肺血管收縮。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙使血管活性物質(zhì)紊亂以及收縮和舒張因子失衡,主要涉及內(nèi)皮素、前列環(huán)素和5型磷酸二酯酶3種途徑,可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶、5-羥色胺和離子通道也參與了這一過(guò)程[9-10]。

3.2.2 血管重構(gòu)

肺血管壁增厚、纖維化、僵硬、管腔縮小、閉塞,肺血管重構(gòu)致肺血管順應(yīng)性下降,PVR升高,PH加重,肺動(dòng)脈重塑對(duì)血管擴(kuò)張劑反應(yīng)減弱甚至無(wú)反應(yīng)是發(fā)病關(guān)鍵。目前血管重構(gòu)機(jī)制的研究包括基因遺傳(KCNK3、NOS、BMPR2和miR-206等基因)、肥大細(xì)胞積聚、炎癥因子、線粒體功能障礙和信號(hào)通路等,氧化應(yīng)激和右心室重塑與PH-LHD發(fā)展有關(guān),Notch3可作為PH-LHD候選治療靶點(diǎn),而miR-206可作為PH-LHD的重要預(yù)測(cè)因子[8,11]。

4 PH-LHD的病理生理機(jī)制

PH-LHD的病理生理過(guò)程如下:(1)左心室充盈壓升高反向傳遞到肺循環(huán),肺靜脈回流受阻造成肺淤血;(2)左心房壓力突然升高導(dǎo)致“肺泡-毛細(xì)血管應(yīng)激衰竭”,破壞內(nèi)皮功能和肺泡-毛細(xì)血管屏障,出現(xiàn)肺間質(zhì)及肺泡水腫;(3)肺小靜脈和/或小動(dòng)脈血管重構(gòu);(4)右心室擴(kuò)張/功能障礙;(5)右心室-肺動(dòng)脈耦合改變。因此,PH-LHD的病理生理變化包含了血管—心臟—血流動(dòng)力學(xué)3個(gè)方面[8]。

Ipc-PH為左心室壓力增加引起的被動(dòng)PH,Cpc-PH患者肺血管明顯重構(gòu)、肺動(dòng)脈順應(yīng)性下降以及PVR明顯升高。相比Ipc-PH,Cpc-PH的病理生理機(jī)制與動(dòng)脈型PH(pulmonary arterial hypertension,PAH)更相似,Cpc-PH預(yù)后更差,死亡率更高,因此區(qū)分Ipc-PH和Cpc-PH對(duì)治療選擇至關(guān)重要[12]。

5 PH-LHD的診斷策略

PH-LHD的診斷及鑒別診斷仍具挑戰(zhàn)性,準(zhǔn)確的診斷及亞組分型分類(lèi)對(duì)后續(xù)治療至關(guān)重要,特別是HFpEF相關(guān)PH的診療,目前診斷策略包括:(1)在已確診的LHD中盡早發(fā)現(xiàn)PH并考慮肺動(dòng)脈收縮壓和右心功能[13]。(2)進(jìn)行診斷性檢查檢測(cè)LHD作為PH的潛在病因。對(duì)于LHD疑診PH,超聲心動(dòng)圖是篩查PH-LHD的首選方法;心臟磁共振對(duì)右心功能的評(píng)估與RHC相比具有較高的一致性;RHC仍是診斷PH-LHD和區(qū)分Ipc-PH和Cpc-PH的金標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)左心疾病和容量狀況得到優(yōu)化時(shí)應(yīng)評(píng)估RHC的適應(yīng)證,有創(chuàng)檢查可能出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥,指南對(duì)RHC的建議是嚴(yán)格的。RHC的適應(yīng)證包括:(1)疑似PAH或慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(chronic thrombo-embolic pulmonary hypertension,CTEPH);(2)LHD合并重度PH,疑似Cpc-PH具有嚴(yán)重的毛細(xì)血管前成分,對(duì)于表型分析和治療決策更有益;(3)晚期心力衰竭及心臟移植前評(píng)估[1]。PH-LHD的診斷流程如圖1。

表1 超聲心動(dòng)圖診斷PH的可能性[2]

表2 其他提示PH的超聲心動(dòng)圖參數(shù) [1]

圖1 PH-LHD的診斷流程[3,14]

表型評(píng)估有助于確定LHD(特別是HFpEF)作為PH潛在病因的可能性,以及與毛細(xì)血管前PH或PAH合并癥的區(qū)別(表3)[1,14]。診斷HFpEF的有效評(píng)分(HFA-PEFF和H2FPEF)有助于發(fā)現(xiàn)其作為PH的潛在病因,并確定是否存在PAH或CTEPH的危險(xiǎn)因素[15-16]。通過(guò)心臟磁共振得出的收縮期室間隔角度和超聲心動(dòng)圖測(cè)量的右心室縱向應(yīng)變可進(jìn)行PH-LHD亞表型的無(wú)創(chuàng)區(qū)分[17]。CT衍生的校正肺通過(guò)時(shí)間可區(qū)分PH-LHD和無(wú)PH的LHD患者[18],基于計(jì)算機(jī)斷層攝影肺動(dòng)脈造影的自動(dòng)化3D容積法量化的左心房體積可區(qū)別PH-LHD與其他PH,診斷準(zhǔn)確性良好[19]。心臟磁共振校正肺通過(guò)時(shí)間在Ipc-PH和Cpc-PH間差異顯著,且與PVR密切相關(guān),可獨(dú)立預(yù)測(cè)Cpc-PH[20]。肺血管造影可鑒別Icp-PH與Cpc-PH的肺血管重構(gòu)差異,在核素灌注顯像Cpc-PH的對(duì)比劑從靜脈注射到肺臟內(nèi)均勻分散時(shí)間明顯長(zhǎng)于Ipc-PH。這些模式可幫助診斷和預(yù)測(cè)PH-LHD及分類(lèi)。對(duì)于臨床提示LHD且PAWP≤15 mm Hg的患者,液體負(fù)荷及運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)可能提示HFpEF,發(fā)現(xiàn)潛在PH-LHD的可能性。

表3 患者表型和LHD作為PH病因的可能性[1]

準(zhǔn)確評(píng)估PH-LHD的右心功能對(duì)于早期診斷和治療至關(guān)重要,并與生存相關(guān)[21]。超聲心動(dòng)圖可評(píng)估三尖瓣環(huán)收縮期位移、右心室面積變化分?jǐn)?shù)、右心室游離壁應(yīng)變、三尖瓣環(huán)收縮期峰值速度和右室射血分?jǐn)?shù)等。心臟磁共振被認(rèn)為是評(píng)估右心功能的金標(biāo)準(zhǔn),可直接評(píng)估右心大小、心排血量、右心室質(zhì)量、右心室收縮末期容積、每搏指數(shù)、晚期釓增強(qiáng)和細(xì)胞外體積等。RHC可直接測(cè)量右心房壓力、PAP、PAWP和心排血量,可評(píng)估右心室前負(fù)荷、后負(fù)荷、功能和肺動(dòng)脈順應(yīng)性。

6 PH-LHD的治療

PH-LHD主要是優(yōu)化控制潛在的LHD,Ipc-PH在優(yōu)化治療LHD后可得到顯著改善,而對(duì)于Cpc-PH,PVR的顯著升高可能是一個(gè)額外的治療靶點(diǎn)。因此PH-LHD的治療可分為原發(fā)LHD的治療,以及針對(duì)PH的特異性治療,然而目前并無(wú)公認(rèn)的對(duì)于PH-LHD針對(duì)性的療法[7,22]。

6.1 原發(fā)病治療

LHD治療需考慮患者的飲食、運(yùn)動(dòng)、康復(fù)計(jì)劃、睡眠障礙、代謝綜合征和其他心血管合并癥的危險(xiǎn)因素的管理、嚴(yán)格的體液管理(限鹽和利尿)以及左心衰竭的藥物治療[7,23]。還應(yīng)考慮抗凝治療、糾正心律失常及手術(shù)干預(yù),如心臟瓣膜術(shù)、植入式肺動(dòng)脈壓監(jiān)測(cè)、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、起搏器治療、人工心臟和心臟移植以及心房分流器。

6.2 靶向藥物治療

靶向藥物包括內(nèi)皮素受體拮抗劑、NO通路相關(guān)藥物、鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列環(huán)素類(lèi)似物和前列環(huán)素受體激動(dòng)劑[1-2]。許多隨機(jī)臨床試驗(yàn)及薈萃分析[24-26]探討了靶向藥物治療PH-LHD的效果,然而大多數(shù)結(jié)果有爭(zhēng)議,因此指南不建議PH-LHD患者常規(guī)使用靶向藥物。

6.2.1 內(nèi)皮素受體拮抗劑

既往多項(xiàng)研究均未能證明馬西騰坦及波生坦對(duì)PH-LDH患者的治療有益,目前仍無(wú)隨機(jī)臨床試驗(yàn)?zāi)茏C明內(nèi)皮素受體拮抗劑治療在PH-LHD的臨床益處[1,24]。

6.2.2 NO通路中的吸入亞硝酸鹽/硝酸鹽

亞硝酸鹽在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃蚉H-HFpEF中降低肺動(dòng)脈壓以及改善血管重構(gòu)和雙心室功能方面有益。目前旨在研究無(wú)機(jī)亞硝酸鹽對(duì)PH-HFpEF患者肺血流動(dòng)力學(xué)和運(yùn)動(dòng)能力的臨床療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[27]。

6.2.3 鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑

DYNAMIC研究[28]表明利奧西呱可改善心排血量和增加6分鐘步行試驗(yàn)距離,降低PVR,而N末端腦鈉肽前體水平、運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量無(wú)變化,鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑可能是PH-LDH有希望的新療法。

6.2.4 磷酸二酯酶抑制劑

一些小型研究顯示,經(jīng)西地那非治療后,HFpEF合并Cpc-PH患者的血流動(dòng)力學(xué)、右心室功能和運(yùn)動(dòng)能力得到改善,而合并Ipc-PH表型未能產(chǎn)生療效。SIOVAC研究[24]顯示瓣膜性心臟病矯正后持續(xù)PH患者接受西地那非治療臨床結(jié)局更差。有研究表明西地那非在PH-HFrEF患者運(yùn)動(dòng)能力方面有積極效果,但SilHF研究[29]顯示西地那非并未改善PH-HFrEF患者的癥狀、生活質(zhì)量或運(yùn)動(dòng)能力。西地那非治療導(dǎo)致了相互矛盾和不確定的數(shù)據(jù),需更大規(guī)模、長(zhǎng)時(shí)間的臨床隨機(jī)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。正在進(jìn)行的PASSION研究[13]評(píng)估了他達(dá)拉非在HFpEF和Cpc-PH患者預(yù)后方面的潛在療效。

6.2.5 前列環(huán)素類(lèi)似物和前列環(huán)素受體激動(dòng)劑

有關(guān)依前列醇的研究因與步行距離、生活質(zhì)量或疾病的改善無(wú)關(guān),與死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān),故提前終止。雖然有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示曲前列尼爾對(duì)輕度代謝綜合征相關(guān)的PH-HFpEF治療可降低血糖和肺動(dòng)脈壓力,但在PH-HFpEF患者中是否有效尚不明確[30]。

6.3 新療法和靶點(diǎn)

雷諾嗪降低了PH-HFpEF患者的PAWP和平均肺動(dòng)脈壓,改善了心臟功能和運(yùn)動(dòng)耐量,左西孟旦可降低PH-HFpEF患者靜息和運(yùn)動(dòng)PAWP,增加6分鐘步行試驗(yàn)距離,動(dòng)物模型研究表明二甲雙胍可減少炎癥、延緩肺血管重構(gòu),改善PH-LHD患者預(yù)后[24]。一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)[31]正在探索二甲雙胍治療12周對(duì)PH-HFpEF患者肺血流動(dòng)力學(xué)和功能能力的影響。Chomette等[32]在Cpc-PH亞組中發(fā)現(xiàn)BMPR2基因錯(cuò)義變異體,索特西普(sotatercept)有望重新平衡抗增殖(BMPR2介導(dǎo))和促增殖(激活素受體ⅡA介導(dǎo))信號(hào)通路。最近Ⅲ期STELLAR研究[33]證明索特西普治療PH有效,CADENCE試驗(yàn)[34]證明索特西普可降低PVR,還將繼續(xù)評(píng)估此藥在HFpEF所致Cpc-PH患者中的療效、安全性和耐受性。研究松弛素家族肽受體1激動(dòng)劑在心力衰竭合并PH患者中作用的Re-PHIRE試驗(yàn)也在進(jìn)行中[13]。

6.4 肺動(dòng)脈去神經(jīng)術(shù)

肺動(dòng)脈去神經(jīng)術(shù)(pulmonary artery denervation,PADN)使用射頻消融來(lái)消除肺動(dòng)脈壓力感受器對(duì)壓力的反應(yīng),旨在減少對(duì)肺血管的交感刺激[35]。PADN開(kāi)啟了全球PH器械治療新紀(jì)元,多次被寫(xiě)入國(guó)內(nèi)及歐美指南,隨著相關(guān)研究的不斷深入,證實(shí)PADN可抑制交感神經(jīng)活性、增加心排血量、降低肺動(dòng)脈壓力、抑制肺動(dòng)脈病理性重塑、改善患者運(yùn)動(dòng)耐力、心功能及預(yù)后,降低不良事件的發(fā)生[36]。中國(guó)學(xué)者PADN-5研究[37]顯示,Cpc-PH患者經(jīng)PADN治療后平均肺動(dòng)脈壓、N末端腦鈉肽前體水平和PVR有所下降,右心室功能和6分鐘步行試驗(yàn)距離有所改善。3年隨訪結(jié)果[38]顯示,Cpc-PH患者經(jīng)PADN治療比對(duì)照組3年病死率、臨床惡化總發(fā)生率低。一項(xiàng)使用TIVUSTM系統(tǒng)研究PADN對(duì)Cpc-PH患者血流動(dòng)力學(xué)、運(yùn)動(dòng)耐量和健康相關(guān)生活質(zhì)量的臨床療效和安全性的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[39]。目前一項(xiàng)全國(guó)多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照的PADN治療PH-LHD的臨床試驗(yàn)(PADN-HF-PH注冊(cè)臨床試驗(yàn))進(jìn)展順利,多地完成首批患者入組,此研究將在更大范圍以更豐富的患者數(shù)據(jù)為PADN治療PH-LHD提供依據(jù),為疾病的臨床治療困境帶來(lái)新的解決手段。

7 結(jié)論與展望

PH-LHD涉及左、右心系統(tǒng)及肺血管,病情復(fù)雜、發(fā)病率高、預(yù)后差、病死率高,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及生命健康。PH-LHD真實(shí)現(xiàn)狀仍不明確,準(zhǔn)確診斷及針對(duì)性治療極具挑戰(zhàn),完善診斷流程、適當(dāng)?shù)挠倚脑u(píng)估、表型分類(lèi)區(qū)分Ipc-PH和Cpc-PH至關(guān)重要。目前尚無(wú)公認(rèn)的PH-LHD針對(duì)性療法,指南不建議常規(guī)使用靶向藥物,靶向藥物治療研究應(yīng)注重Cpc-PH,然而鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑、索特西普和PADN有望成為治療PH-LDH患者的新療法,但仍迫切需要針對(duì)不同類(lèi)型PH-LHD患者的創(chuàng)新診治手段。如今多項(xiàng)關(guān)于PH-LHD治療的大規(guī)模臨床試驗(yàn)已在開(kāi)展[40],有望提供新的證據(jù)及治療方向,尋找新的靶點(diǎn)及其他新診療途徑,以期改善病情,降低發(fā)病率及病死率。