神經免疫的交互作用在心力衰竭發生發展中機制的研究進展

王清 梁小燕 蘆顏美

(新疆醫科大學第一附屬醫院心臟中心起搏電生理科/新疆心電生理與心臟重塑重點實驗室,新疆 烏魯木齊 830054)

心力衰竭(心衰)是各種心血管疾病的終末期,病理生理機制復雜,既往已被證實的致病機制包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活、自主神經系統(autonomic nervous system,ANS)失衡、免疫細胞比例失衡,以及炎癥因子增多導致的免疫炎癥反應等[1]。20世紀70年代,Besedovsky等[2]首次提出了神經-內分泌-免疫調節網絡學說,其中,神經系統和免疫系統二者雙向調節、協同工作以維持或恢復體內平衡。近年,關于此學說的研究內容更加完善和精準。一方面,神經系統通過神經和內分泌途徑,釋放各種細胞因子、神經遞質及神經肽,調節免疫炎癥的失衡;另一方面,免疫系統通過免疫細胞既可以釋放炎癥因子又可以表達神經激素受體,如血管緊張素Ⅱ受體和腎上腺素受體等,可與神經遞質結合發揮作用。兩方面的網絡交互作用被認為在心衰的發生發展過程中占據極其重要的地位,臨床亦根據此交互作用機制開發出對應的治療方法用于干預心衰的進程。因此,現就神經免疫交互作用在心衰發生發展中機制的研究進展予以綜述。

1 ANS和免疫系統的穩態

ANS在正常生理狀態下保持動態平衡。研究證實,心衰時ANS平衡被打破,表現為交感神經過度激活,迷走神經活性降低。基礎研究[3]已在心衰的動物模型中發現壓力感受器功能不全。感受器功能不全可導致迷走神經傳入活動減弱,從而對中樞和外周交感神經活動的拮抗作用下降,最終交感神經活性過度激活,神經末梢釋放大量兒茶酚胺。以上改變在心衰早期可使外周血管收縮,心肌收縮能力增強,保證靶器官的血流灌注。在晚期,持續激活的交感神經,其末梢分泌的神經遞質對心肌細胞產生毒性作用,加速心肌細胞凋亡,促進心室惡性重塑[1]。同時,心衰也存在免疫系統的失衡,如人體內的促炎細胞因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6等,抗炎細胞因子IL-10、IL-4和轉化生長因子-β等,它們主要由免疫系統的各種免疫細胞分泌而來。在生理狀態下,促炎和抗炎處于動態平衡中,受到外界刺激時,會導致炎癥和免疫調節失衡,從而促進病理狀態的發生發展。

2 與神經產生交互作用的免疫細胞

免疫細胞是指參與免疫應答或與免疫應答相關的細胞,包括固有免疫細胞(主要有單核巨噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞)和適應性免疫細胞(主要有T細胞、B細胞),生理狀態下在體內發揮免疫監視、免疫防御和免疫自穩的作用。此外免疫細胞在受到病原體或組織損傷刺激時,還會表達一些神經遞質、神經肽及內分泌激素受體,與神經產生交互作用。這些受體是神經和內分泌系統作用于免疫系統的主要物質基礎,且對免疫系統有重要的調節作用[4](見表1)。這里重點表述了幾個重要的神經遞質與T細胞和單核巨噬細胞之間的關系。

表1 免疫細胞上的神經遞質、神經肽及內分泌激素受體

2.1 T細胞

T細胞在心衰過程中發揮極其重要的作用,由CD4+T細胞和CD8+T細胞組成,其中CD4+T細胞是心臟損傷時的主要T細胞亞群,常見的CD4+T細胞亞群有Th1、Th2、Th17和Treg細胞等。T細胞中神經遞質受體的表達是動態的,如谷氨酸受體3在靜息的T細胞中高表達,但在T細胞受體激活的細胞中不表達,因為T細胞受體激活的細胞釋放蛋白水解酶和顆粒酶B,該酶將谷氨酸受體3從其表面裂解[5]。T細胞表面主要表達的腎上腺素受體——β2腎上腺素受體(β2-adenergic receptor,β2AR)僅在CD4+T細胞的Th1和Treg細胞亞群中表達,其作用在下文中有提及。在T細胞中,多巴胺受體D2激活觸發IL-10,多巴胺受體D3激活促進TNF-α和γ干擾素分泌,而多巴胺受體D5激活后24 h明顯促進了TNF-α(Th1的炎癥因子)的分泌,激活后72 h明顯促進IL-10(Th2的抗炎因子)的分泌。由此看出多巴胺受體介導的免疫作用可能先是炎癥性Th1型,在激活后切換為抗炎性Th2型[6],在心衰的進展過程中改善心臟內的炎癥反應,延緩心衰的進展。神經肽類的P物質通過與其G蛋白耦聯的神經激肽受體發揮其生物學活性,即神經激肽1受體(neurokinin-1 receptor,NK1R)、神經激肽2受體和神經激肽3受體。T細胞主要表達NK1R,NK1R信號轉導可增加Th1促炎性細胞因子γ干擾素和TNF-α的分泌,促進Th17分化。有研究[7]表明,P物質在缺血再灌注后具有急性保護作用,但對非缺血誘導的重塑和心衰具有長期危害作用。這可能與P物質與免疫細胞NK1R結合而發揮促炎作用有關。

2.2 單核巨噬細胞

單核巨噬細胞是固有免疫系統的重要組成部分。在體外研究[8]中,巨噬細胞可分為經典激活的M1型巨噬細胞和替代激活的M2型巨噬細胞,M1型巨噬細胞通過產生促炎細胞因子如IL-1β、IL-6和TNF-α來誘導炎癥,M2型巨噬細胞通過分泌IL-10和轉化生長因子-β發揮抗炎作用以及介導組織修復。巨噬細胞的M1/M2分型是對巨噬細胞極化和功能的簡單概括,并不代表體內觀察到的巨噬細胞表型,因為同時存在多種刺激時,組織微環境更加復雜。此外,巨噬細胞表面的神經遞質受體都可以調節巨噬細胞的極化。如巨噬細胞表達的多巴胺受體D1或D2的激活可增加促炎細胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6的分泌[6]。激活α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7 nicotinic acetylcholine receptor,α7nAChR)、5-羥色胺受體可抑制單核巨噬細胞的炎癥細胞因子TNF-α的釋放[9-10]。

3 ANS對免疫細胞的交互影響

3.1 交感神經

交感神經的過度激活和去甲腎上腺素(noradrenaline,NE)的釋放是早期心衰免疫系統激活的重要因素,NE對免疫細胞的調節作用是通過與細胞膜上的腎上腺素受體相結合而介導的。交感神經受體的激活可調節固有免疫系統和適應性免疫系統相關的細胞活性。β2AR主要在Th1上表達,在Th2細胞上不表達,刺激β2AR可激活cAMP/PKA通路驅動Th2抗炎反應,可能是與Th1促炎細胞因子γ干擾素和IL-12的產生減少以及平衡向Th2轉變——即抗炎因子IL-4和IL-10的增加有關[11]。且在心衰中存在的Th1細胞亞群增多及Th2細胞亞群減少,調節Th1/Th2免疫自穩失衡是防治心衰進展的方向之一。有研究發現,激活Foxp3+Treg細胞上的β2AR會導致細胞內環腺苷酸(cyclic adenylic acid,cAMP)水平增加,以及蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)依賴性cAMP反應元件結合蛋白磷酸化。且通過β2AR信號轉導可提高Treg細胞的體外免疫抑制活性[12]。巨噬細胞可表達 α2腎上腺素受體和β2AR,刺激α2腎上腺素受體可激活磷脂酶C和G蛋白依賴性機制,增強巨噬細胞活性,而刺激β2AR 會升高cAMP水平,間接抑制巨噬細胞活性[13]。 在樹突狀細胞中,β2AR的激活抑制了IL-12的產生,從而抑制了Th1,促進了Th2的分化,在心衰進程中發揮了抗炎作用[14]。

3.2 迷走神經

神經系統通過迷走神經的炎癥反射,可激活神經免疫通路——最經典的膽堿能抗炎通路,抑制細胞因子的釋放,具有抗炎治療的潛力[15]。脾臟在膽堿能抗炎通路中具有重要作用,它由交感神經支配,腹腔迷走神經激活可導致脾交感神經釋放NE,NE與T細胞表面的β2AR結合,促進乙酰膽堿的產生,而α7nAChR主要分布于巨噬細胞表面,所以乙酰膽堿可作用于巨噬細胞表面的α7nAChR,抑制巨噬細胞活化,減少促炎細胞因子TNF-α、IL-1和IL-6等的產生,發揮抗炎作用[9]。巨噬細胞是心臟的主要免疫細胞類型,因此,迷走神經活性增加后通過巨噬細胞上的α7nAChR抑制炎癥因子的釋放,減弱心臟內的炎癥反應,進而延緩心衰的進展。

4 與神經免疫交互作用相關的藥物

目前可用于治療心衰的常規藥物有利尿劑、強心劑、 β 受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑等,有學者發現有些傳統藥物在治療心衰時也表現出免疫調節作用。血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑可抑制炎癥因子釋放,減弱炎癥反應,減少細胞凋亡,抑制心肌重構。在心肌梗死后小鼠的治療中,氯沙坦和培哚普利均可減少促炎細胞因子的表達,增加抗炎細胞因子IL-10的表達[16];沙庫巴曲纈沙坦可減少促炎細胞因子IL-6、TNF-α和IL-1β的表達,抑制心肌炎癥反應,減弱心肌結構和功能破壞[17];卡維地洛作用于急性心肌梗死大鼠,可減少心肌TNF-α、IL-6和IL-1β的表達,升高抗炎細胞因子IL-10的水平,抑制心肌梗死后纖維化[18];醛固酮拮抗劑不僅抑制促炎細胞因子(IL-6和 TNF-α),而且調節抗原提呈細胞與T細胞之間的相互作用,抑制心衰時樹突狀細胞的活化,減弱炎癥反應;中藥芪藶強心灌胃治療可顯著減少急性心肌梗死大鼠心肌組織TNF-α并增加IL-10的表達,同時顯著改善心臟功能[19]。

5 與神經免疫交互作用相關的治療措施

5.1 頸動脈竇壓力感受器電刺激

頸動脈竇壓力感受器電刺激可調節自主神經張力,再平衡ANS。主要表現為抑制交感神經并增強副交感神經張力。Wang 等[20]研究顯示,在起搏心衰犬模型中,頸動脈竇壓力感受器電刺激有效降低交感神經活性,從而起到逆轉心臟擴張、改善心臟重構的效果,推測可能的機制是顯著抑制了起搏心衰犬的促炎細胞因子TNF-α和IL-6的表達,這恰恰是干預神經免疫交互作用的體現。

5.2 星狀神經節干預

星狀神經節是心臟交感神經的重要組成部分。近年來有研究[21]發現,星狀神經節阻滯可阻礙免疫細胞的交感神經支配,進而緩解免疫相關疾病的進展。在慢性心衰大鼠模型中,位于星狀神經節中的心臟交感神經節后神經元的N型Ca2+電流增加、興奮性增強,這與星狀神經節中的神經炎癥有關,慢性心衰大鼠的星狀神經節中有著明顯的巨噬細胞擴增以及TNF-α和IL-1β表達增加,在慢性心衰大鼠的星狀神經節中注射氯膦酸鹽脂質體耗竭巨噬細胞后,促炎因子顯著減少,減弱了心臟交感神經節后神經元的N型Ca2+電流和興奮性,減輕了慢性心衰的交感神經過度激活,減少了室性心律失常的發生[22]。

5.3 迷走神經刺激術

迷走神經刺激術通過調節炎癥因子和炎癥介質,減弱與心衰相關的炎癥反應,進而改善心衰患者的左心室功能,延緩心室重塑,改善患者的預后。刺激迷走神經釋放乙酰膽堿,乙酰膽堿作用于巨噬細胞表面的α7nAChR,激活巨噬細胞內非受體酪氨酸激酶2和信號轉導及轉錄激活因子3,抑制巨噬細胞活化,減少促炎細胞因子TNF-α和IL-1的產生,發揮抗炎作用。此外,迷走神經本身也可以通過調控一氧化氮合成,延緩心衰進展。一氧化氮在心臟中由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)合成,NOS有3種同工酶:血管內皮NOS具有限制左心室重塑和心臟功能障礙的作用;誘導型NOS在疾病炎癥反應狀態下表達,參與心肌纖維化和心室重塑;神經型NOS主要由迷走神經末梢合成,參與心肌細胞鈣循環。心衰時,神經型NOS和誘導型NOS表達增加,血管內皮NOS表達減少。迷走神經刺激術能上調心衰患者心肌組織中血管內皮NOS的表達,使誘導型NOS表達正常化,進而改善心衰[23],這均表現了迷走神經刺激術對神經免疫交互作用調控的效果。

5.4 腎去神經術

腎去神經術(renal denervation,RDN)是一種降低交感神經興奮性的治療方法,可降低全身交感神經張力,許多動物實驗及臨床試驗已證明其可改善心衰癥狀,RDN改善心衰的作用機制可能與調節免疫細胞的激活和炎癥因子的產生有關。有研究[24]表明,RDN可減輕血管緊張素Ⅱ誘導的心血管功能障礙、炎癥和纖維化,其中,RDN降低了單核細胞活化和促炎細胞因子IL-12和TNF-α的水平。同樣,在心肌梗死后心衰犬模型中也發現RDN降低了心肌組織中促炎細胞因子(TNF-α和IL-6)的水平,改善了心臟功能[25]。

5.5 內關穴針灸

數千年來,針灸一直被用于治療多種疾病(包括心血管疾病),心衰治療中最為重要的是內關穴。內關穴針灸治療心臟疾病的機制同樣涉及到神經和免疫的交互作用。內關穴針灸可減弱心臟肥大中交感神經的過度激活,可通過逆轉不良的心臟重構來改善心臟功能[26]。在由敗血癥引起的心臟功能障礙中,內關穴針灸可增加迷走神經活性,心臟組織的巨噬細胞上的 α7nAChR 表達增加,抑制全身及心臟炎癥反應[27]。

6 總結與展望

神經免疫的交互作用參與心衰發生發展的始終,并決定著心衰患者的預后。目前在心衰中針對神經免疫交互作用的相關藥物以及輔助措施的研發有限,依舊缺乏大型臨床研究的證實。所以在未來的研究中如何開發更好、可平衡神經免疫的交互作用的診治方案,是有必要且有前景的。