抗阻訓練對慢性心力衰竭合并肌少癥的影響及相關機制研究進展

李瑩潔 周聞祿 吳鏡

(西南交通大學附屬醫院 成都市第三人民醫院老年科,四川 成都 610031)

肌少癥是一種與年齡相關的老年綜合征,以進行性骨骼肌含量、肌力下降及功能障礙為特征,可嚴重影響老年人生活質量,給社會和家庭帶來沉重負擔。采用亞洲肌少癥工作組診斷標準,肌少癥在普通老年人群中的患病率約為10%。慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是各類心血管疾病進展的晚期階段,常表現為體力下降、乏力及呼吸困難等。這些癥狀不僅與心臟泵血功能受損、血流動力學異常和心肌細胞凋亡有關,還與骨骼肌功能降低和骨骼肌細胞變化有關,與肌少癥的發生發展密切相關。一項關于心力衰竭合并癥的研究(SICA-HF研究)[1]結果顯示,CHF患者的肌少癥患病率比健康老年人高出近20%。CHF可導致肌少癥患者跌倒、骨質疏松及衰弱,最終可能發展為心臟惡病質,升高再住院率和死亡率。雖然尚無CHF合并肌少癥的特效治療方法,但近來多項研究表明,抗阻訓練(resistance training,RT)可顯著提高患者的肌力和肌肉量。現對CHF合并肌少癥的發病機制以及RT對其影響及相關機制進行綜述,以期為CHF合并肌少癥患者的臨床診療提供科學依據。

1 CHF合并肌少癥的發病機制

肌少癥為CHF常見并發癥之一,有研究[2]表明,CHF可通過多種病理生理機制促進肌少癥的發生發展,包括體力活動減少、營養不良、慢性炎癥、泛素-蛋白酶體系統通路過度激活、雄激素水平低下、腎素-血管緊張素系統異常激活以及藥物等。

1.1 營養不良

CHF患者處于能量負平衡狀態,導致蛋白質-能量營養不良癥[3-4]。食欲減退是CHF患者的常見表現,與肌肉量和肌力下降獨立相關[5]。CHF患者胃腸道淤血,可引起食欲不振、腹脹、惡心、嘔吐和便秘等消化道癥狀,最終造成厭食和營養吸收不良[6]。此外,一些治療CHF的藥物,如地高辛,也是厭食的潛在原因[7]。

1.2 缺乏體力活動

CHF患者由于缺乏體力活動甚至長期臥床,影響哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號轉導及氨基酸轉運蛋白的表達,導致骨骼肌蛋白質合成減少[8-9],進而引起骨骼肌萎縮及功能下降。長期臥床也會降低老年患者的胰島素敏感性,進一步對骨骼肌代謝穩態產生不良影響[10]。

1.3 肌肉血流量低

CHF患者心輸出量減少可導致骨骼肌血流量下降,進而影響肌力與肌肉量。對于CHF患者,運動會加重組織缺血,促進乳酸堆積。CHF患者容易出現內皮功能障礙,表現為前臂及下肢的基線和峰值反應性充血時血流量低下,這是肌少癥的重要發病機制[11]。

1.4 炎癥反應

CHF患者常伴有慢性低水平全身炎癥反應,炎癥標志物如腫瘤壞死因子- α、C反應蛋白和白細胞介素-6水平的升高與肌肉量和肌力的下降相關,其釋放到血液循環后將進一步激活全身炎癥反應,對骨骼肌產生持續負面影響,導致肌肉萎縮[12]。此外,肌少癥性肥胖可促進促炎細胞因子的釋放,而促炎細胞因子也會對肌肉量和肌力產生負面影響[13]。

1.5 激素變化

在CHF患者體內合成分解代謝失衡,胰島素樣生長因子-1 (insulin-like growth factor-1,IGF-1)和生長激素等促進合成代謝的激素水平下降將造成患者機體功能下降和肌少癥[14-15]。CHF患者血漿血管緊張素Ⅱ水平在神經內分泌激活的代償機制下升高,其通過影響IGF-1信號轉導,加速細胞凋亡,促進骨骼肌蛋白分解以及抑制食欲,最終導致肌肉流失。睪酮與雄激素受體結合,通過促分裂原活化的蛋白激酶途徑促進蛋白質轉錄,促進肌肉蛋白質合成,而CHF患者睪酮水平低下,可引起肌肉量減少和功能障礙。肌肉生長抑制素(myostatin,MSTN)屬于轉化生長因子-β家族,是骨骼肌生長發育的負調控因子。研究已證實,CHF患者MSTN水平明顯升高。此外,CHF患者胃饑餓素水平下降,胃饑餓素是一種調節食欲、促進食物攝入和生長激素釋放的肽類物質,其水平降低與老年CHF患者肌少癥的發生相關。

1.6 泛素-蛋白酶體系統激活

CHF患者骨骼肌萎縮可表現為肌原纖維蛋白水平失衡,即蛋白質降解的增加。泛素-蛋白酶體系統是蛋白質降解的重要途徑,降解過程由一組E3泛素連接酶完成,包括Atrogin-1和肌肉環指蛋白-1,是骨骼肌蛋白降解過程中的重要調控因子,它們在MSTN/轉化生長因子-β信號通路的作用下被誘導,在肌少癥的發生發展中起關鍵作用[16]。

2 RT對CHF合并肌少癥的影響

CHF合并肌少癥尚無針對性治療手段或藥物,也缺乏規范的臨床診療指南或共識。目前,運動結合營養干預是治療肌少癥最有效的方法[17]。針對CHF合并肌少癥患者RT的臨床試驗較少,但既往研究已證實RT可增強CHF患者肌力和肌肉耐力,同時也可改善肌肉對氧氣的吸收和利用能力,提高患者日常生活能力及生活質量。

2.1 肌力

Groennebaek等[18]對36例CHF患者在RT干預前后進行了肌力測試和肌肉活檢,評估肌肉纖維形態和線粒體呼吸功能變化。該研究結果顯示,與對照組相比,RT使最大等長肌力增加了29.7 Nm(95%CI10.8～48.6,P=0.003)、線粒體功能每毫克增加19.1 pmol/s(95%CI7.3～30.8,P=0.002),因此,RT可提高CHF患者肌力,改善肌肉線粒體功能。Fisher等[19]將17項CHF患者進行RT和有氧運動(aerobic exercise,AE)干預的研究進行了薈萃分析,與AE組相比,RT增強了下肢[SMD 0.76(95%CI0.26～1.25),P=0.003]和上肢肌力[SMD 0.85(95%CI0.35～1.35),P=0.000 9]。因此,RT為防治CHF患者肌力丟失的有效手段。

2.2 肌肉耐力

肌肉耐力是指肌肉在重復運動或阻力負荷下抵抗持久性的能力。Selig等[20]對39例CHF患者進行了觀察,對膝關節與肘關節間斷RT后(每周3次,持續12周),伸肌和屈肌的肌肉耐力提高了21%±21%(P<0.01)。針對CHF患者,6分鐘步行試驗是一種簡便、安全的運動耐量評估方案,Pu等[21]對16例老年CHF女性患者與80例同齡健康女性人群進行比較,患有CHF的女性患者肌力明顯較低(P<0.000 1)。該研究對受試者隨機進行10周的RT或對照拉伸運動,RT組患者肌肉耐力平均提高299%±66%,對照組提高1%±3%(P=0.001),6分鐘步行試驗距離平均增加(49±14)m(提高13%),對照組為(-3±19)m(降低3%)(P=0.03)。

2.3 有氧代謝能力

峰值攝氧量可反映人體最大有氧代謝能力以及肌肉對氧氣的吸收和利用能力。Munch等[22]觀察到6周RT可提高CHF患者的峰值攝氧量(0.15 L/min)和峰值功率(11 W),并且RT所需的時間和能量消耗比AE組更少,表明RT是一種具有時效性的運動模式,有利于提高紐約心功能分級Ⅰ～Ⅱ級的CHF患者對運動的依從性。

2.4 日常生活能力與生活質量

AE通常不會改變肌力,因此不能糾正與肌少癥相關的身體殘疾。多項研究[23-24]已證實,RT后CHF患者的日常生活能力有所提高,有助于減少身體殘疾的發生;臨床工作中常使用明尼蘇達心力衰竭生活質量問卷(Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire,MLHFQ)評估心力衰竭患者健康相關生活質量,MLHFQ分值與生活質量呈負相關。Sadek等[25]研究觀察到,3個月RT后,CHF患者MLHFQ評分顯著降低(降低30%,P<0.05)。

2.5 心臟結構功能

RT可改善CHF患者各項心臟結構功能參數,證實了RT的安全性。Palevo等[26]對紐約心功能分級Ⅱ～Ⅲ級的CHF患者進行24次RT后(每周3次,8周),患者左室射血分數(0.32～0.37)和每搏輸出量(46～53 mL/次)較對照組改善更明顯(P<0.05)。此外,動物實驗結果表明,RT能改善CHF大鼠的室內壓上升支最大變化速率(+dp/dtmax)與室內壓下降支最大變化速率(-dp/dtmax)(分別為33%和29%),且不會導致左心室收縮功能和結構的惡化[27-28],不會對血流動力學造成不利影響[29]。2014年美國的一項研究[30]對CHF大鼠進行8周的RT后觀察到,RT能改善CHF大鼠的血流動力學和肺水腫,右心室代償性肥大減輕28%(r=0.41,P=0.01)。

3 RT改善CHF合并肌少癥的機制

RT改善CHF合并肌少癥患者的機制尚未得出確切結論。Gielen等[31]發現,RT后CHF患者肌肉環指蛋白-1水平降低,這表明它阻斷了泛素-蛋白酶體系統的激活,減少骨骼肌蛋白降解。Lenk等[32]觀察到,與健康人群相比,CHF患者骨骼肌中的肌肉生長抑制素信使RNA增加了2倍(P=0.05),肌肉生長抑制素蛋白含量增加了1.7倍(P=0.01)。在進行12周RT后,肌肉生長抑制素信使RNA減少36%,肌肉生長抑制素蛋白減少23%。其他可能的機制還包括:RT可通過激活mTOR/自噬激活激酶1、PI3K/Akt/mTOR以及IGF-1/PI3K/Akt/mTOR等信號通路,提高肌肉耗氧量、增加毛細血管數量、促進骨骼肌蛋白質合成、提高骨骼肌質量及功能[33-34],RT可刺激過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α的表達,過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α參與調節控制線粒體生物發生和負責肌肉形態和生理功能的信號通路,保護肌肉免受炎癥反應、氧化損傷、細胞自噬與凋亡、肌肉蛋白水解等破壞及降解機制的影響[35]。RT還可通過調節自噬標記蛋白LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值、Beclin1、自噬相關基因5/7/12及其蛋白,抑制骨骼肌細胞自噬,改善增齡所致的肌肉量減少與功能障礙[36-37]。RT可通過線粒體基因NDUFB6或過氧化物酶體增殖物激活受體等信號通路,以及上調p53蛋白表達,提高骨骼肌線粒體含量及其氧化能力,進而改善胰島素抵抗,促進CHF患者肌肉蛋白質的合成[38]。此外,RT還可通過減少氧化應激、抑制炎癥反應、升高IGF-1/MSTN比值等,改善CHF患者骨骼肌結構與功能[39]。

4 CHF合并肌少癥患者的RT治療方案

RT是外周骨骼肌在克服阻力時進行的主動運動。由亞洲肌少癥工作組發布的《肌少癥診斷及治療共識》(2019更新版)[40]提出:RT能顯著提高肌少癥患者骨骼肌含量與功能,有助于維持身體機能,減輕肌少癥對患者生活的影響,改善患者預后。《慢性心力衰竭心臟康復中國專家共識》(2020年版)[41]指出,心臟康復是貫穿CHF患者全生命周期的綜合性醫療措施,其5大處方包括:藥物處方、運動處方、營養處方、戒煙處方和心理處方等,其中,運動處方是CHF患者心臟康復的核心要素,如無禁忌證,應根據肌力測試結果,個體化制定RT處方,包括強度、頻率、持續時間、方式、進展以及注意事項。RT種類多樣,包括:自身抗重力、啞鈴、RT器械、沙袋、彈力帶和彈力管等。因CHF合并肌少癥患者的肌力、肌肉量下降,建議其早期選擇彈力帶、小啞鈴或抬腿等克服自身體重的訓練。每周對每個肌群進行2～3次RT(2次鍛煉至少間隔48 h),以提高患者各肌群的肌力與耐力。每次訓練8～10個肌群,每組10～15次,目標為每個肌群訓練1～3組,組間休息2～3 min。

對于急性冠脈綜合征早期、惡性心律失常、血壓未控制、急性全身性疾病、空腹血糖>16.7 mmol/L、血糖波動較大等情況下不建議進行RT。CHF合并肌少癥患者多為中老年人,基礎疾病多,身體情況較差。運動過程中,應由專業心臟康復團隊人員全程陪護和指導,運動過程中嚴密監測患者的血壓、心率和心電圖動態變化,以保障RT的安全性及療效。

5 總結與展望

受性別、年齡和種族的影響,肌少癥尚無統一診斷標準。而CHF作為心血管領域最常見的一類臨床綜合征,其發病率長期處于上升趨勢。CHF合并肌少癥的患者日益增多,目前雖無針對性治療措施,但越來越多研究發現RT可通過各種分子機制促進骨骼肌蛋白合成,提高肌肉質量及功能。在臨床工作中,可通過心肺運動試驗等方式評估患者具體病情,制定個體化的RT治療方案,有效延緩CHF患者肌少癥的進展,改善患者預后。