過低LDL-C水平在動脈粥樣硬化性心血管疾病中潛在風險循證學證據

黃橙 李波 李志勇 陳紫君

(1.重慶醫科大學附屬永川醫院心血管內科,重慶 402160;2.重慶大學附屬江津醫院心血管內科,重慶 402260)

低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)與動脈粥樣硬化相關性已被相關研究所證實[1]。為改善動脈粥樣硬化,降低LDL-C水平已經成為共識[2-4]。有專家還提出“零LDL-C的假設”[5],但是隨著LDL-C水平被降低得越來越低,新的疑慮也開始出現,過低的LDL-C水平真的安全嗎?現結合目前最新發表的相關研究結果對LDL-C過低的潛在風險進行綜述。

1 膽固醇的生理作用

膽固醇是動物細胞膜的基本結構成分,可以轉化為一些有重要生物學功能的固醇類化合物,體內的一些內分泌腺(如腎上腺皮質、睪丸、卵巢等)以膽固醇為原料合成類固醇激素,在肝內還可轉變為膽汁酸,在皮膚可轉化為維生素D3。

2 LDL-C過低可能存在的風險

首先,LDL-C水平過低尚無統一的定義。有專家提出LDL-C<1.0 mmol/L為LDL-C水平過低,也有專家提出LDL-C<0.78 mmol/L為LDL-C水平過低[6]。中國及歐美國家的血脂指南,對于降低LDL-C的目標值也不盡相同。《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[7]提出:對于動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)極高危者目標值為LDL-C<1.8 mmol/L,高危者LDL-C<2.6 mmol/L;而對于LDL-C基線數值較高,不能達目標值者,LDL-C至少降低50%。最新《中國血脂管理指南(2023年)》[8]提出:ASCVD超高危患者LDL-C推薦目標值<1.4 mmol/L,極高危者LDL-C<1.8 mmol/L,且較基線下降幅度>50%。最新指南增加了ASCVD超高危患者分類,將LDL-C目標值進一步降低。《2018年美國心臟病學會/美國心臟協會血脂管理指南》[3]提出:對于高危ASCVD患者,LDL-C閾值為1.8 mmol/L時考慮在他汀類藥物治療中加入非他汀類藥物。《2019年歐洲心臟病學會/歐洲動脈粥樣硬化學會血脂異常管理指南》[4]建議:極高危ASCVD患者LDL-C目標應較基線下降幅度≥50%及<1.4 mmol/L;已接受最大耐受劑量他汀類藥物治療的ASCVD患者,若2年內再發心血管事件,推薦LDL-C水平降至1.0 mmol/L。目前降膽固醇藥物主要是他汀類藥物,但隨著膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)、前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制劑的研發和使用,使得膽固醇水平可以降到前所未有的程度,同時在各種研究結果的支持下,指南推薦的LDL-C達標值也越來越低,但膽固醇作為人體重要組成成分,是否應被降低得過低以及是否會隨之帶來新的風險值得關注。而隨著LDL-C水平降低,一些潛在風險開始顯現。

2.1 出血性卒中

許多流行病學研究包括Framingham心臟研究[9]、Multiple risk factor intervention研究[10]、TRIUMPH 研究[11]和Helsinki心臟研究[12]都表明,高膽固醇水平與心肌梗死和缺血性卒中有關,但是有研究[13]表明LDL-C過低反而會增加出血性卒中的風險。

中國慢性病前瞻性研究[13]共招募了來自10個不同地區的512 891例成年人,經過中位數隨訪時間(9年)后,發現LDL-C在1.7～3.2 mmol/L范圍內,LDL-C每增加1 mmol/L,腦出血風險降低14%(RR=0.86,95%CI0.80～0.92)。在一項有96 043例參與者(平均年齡51.3歲)隨訪了9年的隊列研究中發現,LDL-C<1.8 mmol/L的參與者發生腦出血的風險顯著高于LDL-C為1.8～2.6 mmol/L的參與者;與LDL-C為1.8～2.6 mmol/L相比,LDL-C為1.3～1.8 mmol/L時,調整后的風險比為1.65(95%CI1.32～2.05),LDL-C≤1.3 mmol/L時,調整后的風險比為2.69(95%CI2.03～3.57)[14]。有研究[15]對腦出血患者在發生腦出血事件前后的血脂變化進行了對比,結果發現腦出血前6個月血漿LDL-C水平較出血前6～24個月平均水平下降了0.56 mmol/L (P<0.003 8)。對女性人群進行的前瞻性隊列研究[16]發現,LDL-C水平<1.8 mmol/L的女性發生出血性卒中的風險是LDL-C水平為2.6～3.4 mmol/L組的2.17倍(95%CI1.05～4.48)。臺灣相關研究[17]發現低水平的LDL-C還與腦出血患者死亡風險的增加相關,LDL-C<2.6 mmol/L的患者與LDL-C為2.8～3.4 mmol/L的患者相比,腦出血后發生的死亡風險增加了84%(95%CI28%～163%)。在SPARCL研究[18]中,既往腦卒中患者接受阿托伐他汀80 mg治療,LDL-C平均水平降至1.9 mmol/L,與空白對照組(LDL-C平均水平為3.4 mmol/L)比較發現,治療組的顱內出血(intracranial hemorrhage,ICH)發生率高于安慰劑組[2.3%(55)vs 1.4%(33),P=0.02]。還有關于血脂水平和出血性卒中相關的meta分析[19]發現,LDL-C與出血性卒中風險呈負相關(RR=0.69,95%CI0.53～0.89,P=0.04)。

有研究[20]認為由于血清膽固醇水平有助于維持血管的完整性,降低膽固醇水平可改變血小板聚集性,從而減小血管壁的阻力。還有研究[21]認為血脂水平過低會削弱內皮細胞功能,在低膽固醇患者中,脆弱的內皮細胞會導致血管破裂和腦出血。但相關機制還待進一步研究明確。

但中國相關隊列研究[22]結果顯示LDL-C水平與出血性卒中無相關性(P>0.05)。IMPROVE-IT研究[23]是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗,納入了18 144例在10 d內住院的急性冠脈綜合征患者,其LDL-C基線水平為1.3～2.6 mmol/L (之前服用了降脂藥)或1.3～3.2 mmol/L (之前沒有服用降脂藥)。1個月時根據LDL-C水平分組評估,分為<0.8、0.8～1.3、1.3～1.8和≥1.8 mmol/L 4組,隨訪6年(平均4.3～7.1年)發現LDL-C水平<0.8 mmol/L組與其他3組在出血性卒中的發生率上沒有差異(<0.8 mmol/L組為0.3%,其他組為0.4%～0.9%)。ODYSSEY OUTCOMES研究[24]對18 924例接受強化或最大耐受劑量他汀類藥物治療的近期急性冠脈綜合征患者進行了阿莫羅布單抗與安慰劑的比較,在4個月時根據LDL-C水平進行分組,發現即使在LDL-C水平<0.4 mmol/L的患者中,沒有明顯的出血性卒中額外風險。所以LDL-C水平、降膽固醇藥物與原發性非創傷性腦出血的關系還有待進一步的研究。

2.2 神經認知異常

在ODYSSEY LONG TERM試驗[25]中,2 341例心血管事件高危患者被隨機分配到PCSK9抑制劑阿莫羅布單抗組或安慰劑組。與安慰劑組相比,阿莫羅布單抗組在24周時將LDL-C水平降低了62%(平均1.2 mmol/L),阿莫羅布單抗組有575例(37.1%)患者的LDL-C水平<0.6 mmol/L,結果發現阿莫羅布單抗組比安慰劑組的神經認知不良事件發生率更高(1.2% vs 0.5%)。OSLER研究[26]結果顯示依洛尤單抗+他汀類藥物治療組與他汀類藥物單一治療組相比,LDL-C降低了61%,從中位數3.1 mmol/L降低到1.2 mmol/L;依洛尤單抗+他汀類藥物治療組患者報告的神經認知不良事件(譫妄、認知和注意力障礙、癡呆和遺忘狀態、思維和感知障礙以及精神損傷障礙)的發生率高于他汀類藥物單一治療組的患者(0.9% vs 0.3%)。還有研究[27]發現 LDL-C水平與帕金森病呈負相關(P=0.04)。

但在EBBINGHAUS研究[28]中未發現類似結果。EBBINGHAUS是FOURIER研究的子研究,招募了FOURIER研究27 564例受試者中的1 204例,依洛尤單抗組的LDL-C水平的中位值為0.8 mmol/L,與安慰劑組LDL-C的平均水平2.4 mmol/L相比降低了59%。隨訪19個月(中位數時間)后,與安慰劑組相比,依洛尤單抗組的執行功能、記憶或精神運動速度從基線到試驗結束沒有顯著變化[28]。另一項大型綜合研究[29]也發現,在治療52周后,阿莫羅布單抗治療組LDL-C<0.6 mmol/L患者與LDL-C≥0.6 mmol/L 的患者相比,神經認知不良事件的發生率相似[0.6%(4) vs 0.9%(15),HR=0.51,95%CI0.15～1.71]。

有研究[30]認為腦膽固醇主要通過從頭合成形成,血腦屏障阻止脂蛋白膽固醇從循環中攝取。膽固醇代謝缺陷會導致結構和功能性的中樞神經系統疾病,如Smith-Lemli-Opitz綜合征、C型Niemann-Pick病和阿爾茨海默病。

2.3 新發糖尿病

在JUPITER研究[31]中,將16 304例參與者隨機分為瑞舒伐他汀組(20 mg/d)和安慰劑組,瑞舒伐他汀組中有767例患者LDL-C<0.8 mmol/L,結果發現LDL-C<0.8 mmol/L的患者與LDL-C≥0.8 mmol/L的患者相比,2型糖尿病風險增加(HR=1.56,95%CI1.09～2.23,P=0.01)。在ODYSSEY OUTCOMES研究[24]中,基線水平無糖尿病的6 769例阿莫羅布單抗組患者中,525例患者(7.8%)的連續LDL-C水平<0.4 mmol/L,這些患者新發糖尿病的風險高于安慰劑組(15.1% vs 10.1%,HR=1.46,95%CI1.16～1.85,P=0.001)。一項孟德爾隨機化研究[32]發現PCSK9變異(rs11583680、rs11591147、rs2479409、rs11206510),LDL-C每降低1 mmol/L,空腹血糖增加0.09 mmol/L(95%CI0.02～0.15),罹患糖尿病風險大致增加1.29(1.11～1.50)倍。相關遺傳學研究[33-34]還發現,PCSK9和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase,HMG-CoA)常見變異對糖尿病風險的影響非常相似:LDL-C每降低0.26 mmol/L,PCSK9變異組糖尿病風險增加11.1%(OR=1.11,95%CI1.04～1.19),HMG-CoA變異組糖尿病風險增加12.7%(OR=1.13,95%CI1.06～1.20)。

但也有研究提示過低LDL-C水平并不導致新發糖尿病。FOURIER研究[35]是一項納入27 564例患者的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗,研究者將合并ASCVD、LDL-C≥1.8 mmol/L且已經接受他汀類藥物治療的患者隨機分配接受依洛尤單抗(每兩周140 mg或每月420 mg)治療或匹配的安慰劑,在48周時發現他汀類藥物聯合依洛尤單抗組,LDL-C水平降至中位數0.8 mmol/L時,并沒有明顯增加新發糖尿病風險。

2.4 癌癥

一項納入中國68 759例成年男性的前瞻性研究[36]隨訪近8年,發現LDL-C和癌癥發病率之間存在明顯的負相關(HR=0.82)。另一項中國的大型前瞻性研究[37]納入109 798例男性,經過9年隨訪發現低LDL-C水平與肺癌風險增加有關(HR=1.38,95%CI1.11～1.72)。Copenhagen City心臟研究[38]發現與血漿LDL-C>4.1 mmol/L相比,血漿LDL-C<2.3 mmol/L的癌癥風險增加43%(15%～79%)。在IMPROVE-IT研究[23]中也發現LDL-C<0.8 mmol/L組新發、惡化或復發癌癥發生率(9.0%)比LDL-C 0.8～1.3 mmol/L組(8.6%)、1.3～1.8 mmol/L組(8.7%)、≥1.8 mmol/L組(7.5%)更高(P=0.04)。相關meta研究[39]也發現LDL-C水平降低與癌癥風險增加相關,LDL-C每降低0.26 mmol/L,癌癥增加2.2例/1 000人年(95%CI0.7～3.6)。還有研究發現LDL-C水平與乳腺癌(OR=1.03,95%CI1.01～1.07,P=0.02)[40]、子宮內膜癌(OR=0.88,95%CI0.83～0.93,P=7.26×10-6)[41]風險相關。

有研究[42-43]認為膽固醇通過誘導慢性炎癥在癌癥發展中發揮作用,還有研究[44]認為低水平膽固醇增加了核因子κB的活性,可能導致細胞增殖,增加癌癥風險,相關機制還有待進一步明確。

2.5 白內障和抑郁

Robinson等[45]收集14個隨機對照試驗數據發現,LDL-C<0.6 mmol/L的患者白內障發生率高于LDL-C≥0.6 mmol/L的患者(2.6% vs 0.8%,HR=3.40,95%CI1.58～7.35) 。HOPE-3臨床研究[46]隨訪1年時,瑞舒伐他汀組LDL-C水平比安慰劑組低1.0 mmol/L,隨訪3年時低0.9 mmol/L,試驗結束時低0.8 mmol/L(兩組總體平均差異為0.9 mmol/L,P<0.001),研究結果發現瑞舒伐他汀組白內障手術率顯著高于安慰劑組(3.8% vs 3.1%,P=0.02)。但也有研究[23]發現低水平LDL-C組[<0.8 mmol/L組(OR=1.12,95%CI0.78～1.62)、0.8～1.3 mmol/L組(OR=1.20,95%CI0.96～1.50)、1.3～1.8 mmol/L組(OR=1.08,95%CI0.86～1.34)]相較于高水平LDL-C組(LDL-C>1.8 mmol/L)的白內障相關不良事件風險無差異。

一項前瞻性隊列研究[47]收集了24 216例50～79歲婦女的數據,隨訪觀察后發現在絕經后婦女中,血清LDL-C<2.6 mmol/L與出現抑郁癥狀的風險增加有關(HR=1.25,95%CI1.05～1.49,P=0.01)。還有研究[48]表示較低的LDL-C水平與自殺行為風險的增加有關(OR=0.99,95%CI0.98～1.00)。降低LDL-C水平相關重要研究匯總如表1。

表1 降低LDL-C水平相關重要研究匯總

3 可能的U型曲線

丹麥研究[49]發現LDL-C水平與全因死亡風險之間的關系呈U型曲線,低水平和高水平LDL-C與全因死亡風險增加都相關。LDL-C<1.8 mmol/L和>4.9 mmol/L與LDL-C水平在3.4～4.0 mmol/L相比,全因死亡率HR分別為1.25(95%CI1.15～1.36)和1.15(95%CI1.05～1.27)。同樣,在對美國人群隨訪超過20年的研究[50]中也發現相同結果,LDL-C<1.8 mmol/L的個體與LDL-C 2.6～3.4 mmol/L的個體相比,全因死亡率的HR為1.45(95%CI1.10～1.93),心血管疾病死亡率的HR為1.60(95%CI1.01～2.54),腦卒中死亡率的HR為4.04(95%CI1.83～8.89)。韓國相關隊列研究[51]也發現LDL-C與心血管疾病及其亞型的死亡率呈U型曲線。心血管疾病LDL-C的最佳范圍為2.3～3.9 mmol/L;缺血性心臟病LDL-C最佳范圍為1.8～3.0 mmol/L;缺血性腦卒中LDL-C最佳范圍為2.2～3.3 mmol/L;蛛網膜下腔出血LDL-C最佳范圍為≥2.2 mmol/L;腦出血LDL-C最佳范圍為≥3.3 mmol/L;高血壓和心力衰竭LDL-C最佳范圍為3.0～4.1 mmol/L;心臟性猝死LDL-C最佳范圍為2.6～3.7 mmol/L 。

目前相關機制還尚不明確,有解釋認為低水平LDL-C會增加對致命性疾病的易感性,一些研究發現LDL-C結合并滅活范圍廣泛的微生物和有毒產物,而這些微生物和有毒產物可能是心血管疾病或癌癥的致病因素[52-53]。還有解釋認為LDL-C水平降低可作為相關死亡率增加的預測因素,LDL-C水平降低是由于相關疾病和虛弱導致的[49],而穩態失調和膽汁酸代謝改變可能為其提供連接[54-57]。

4 總結

降低LDL-C水平已經是心血管疾病預防和治療的重要基石,但現在越來越多的研究發現過低的LDL-C水平可能存在一定風險。臨床工作中,不僅需要關注降低LDL-C水平帶來的獲益,也需關注可能存在的各種風險。而LDL-C水平究竟應該降低到多少是合適的,還亟待更多、更長時間的研究。