患者報(bào)告結(jié)局在心血管臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用

彭越 蒲博軒 雷璐碧 李京闊 葛金卓 王薇 于炎武 李艷 張麗華

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 國(guó)家心血管疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,北京 100037)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變,美國(guó)醫(yī)療保健質(zhì)量委員會(huì)提出將以患者為中心的護(hù)理確定為高質(zhì)量醫(yī)療保健的6個(gè)領(lǐng)域之一,并建議臨床醫(yī)生不僅要照顧患者的身體和情感需求,還需維持或改善他們的生活質(zhì)量[1]。考慮到患者是接受治療的主體,在臨床研究和實(shí)踐中有必要對(duì)患者對(duì)于治療的反應(yīng)和感知進(jìn)行認(rèn)識(shí)及評(píng)價(jià)。患者報(bào)告結(jié)局(patient-reported outcomes,PROs)通過(guò)測(cè)量患者對(duì)自身疾病癥狀及對(duì)日常生活所造成的影響所持的態(tài)度和感受,是從患者角度為臨床研究和實(shí)踐提供有關(guān)疾病進(jìn)展變化和療效評(píng)價(jià)的獨(dú)特指標(biāo),目前已被越來(lái)越多的研究者關(guān)注和提倡[2]。

隨著PROs成為一個(gè)倍受關(guān)注的領(lǐng)域,且其具有非侵入性、以患者為中心、易于獲取等優(yōu)點(diǎn)[3],越來(lái)越多的臨床研究[4-6]將PROs作為關(guān)鍵的主要或次要終點(diǎn)之一,用于了解患者的觀點(diǎn)感受及健康狀況。PROs作為最直接、真實(shí)反映臨床療效的評(píng)價(jià)指標(biāo),是以患者為中心的臨床療效評(píng)價(jià)模式的直接體現(xiàn)[7],而了解和評(píng)價(jià)PROs的應(yīng)用也是進(jìn)一步提高臨床研究質(zhì)量的必要步驟。現(xiàn)就心血管領(lǐng)域臨床試驗(yàn)中PROs的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行討論闡述,以期為國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)PROs的研究應(yīng)用提供參考與借鑒。

1 PROs的定義及概述

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)對(duì)PROs的定義為“直接來(lái)自患者的任何關(guān)于患者健康狀況的報(bào)告,不需要臨床醫(yī)生或其他任何人對(duì)患者的反應(yīng)進(jìn)行解釋”。其結(jié)果可用絕對(duì)值來(lái)衡量(如癥狀、體征或疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度),也可用與先前測(cè)量值比較的變化來(lái)衡量[8]。因此,PROs可測(cè)量一系列來(lái)自患者的主觀結(jié)果,范圍從純粹的癥狀(如疼痛和疲勞)到更復(fù)雜的概念(如生活活動(dòng)能力),再到極其復(fù)雜的概念(如生活質(zhì)量和健康的各個(gè)方面),可用于患者或一般健康調(diào)查中的總體人群[9]。

將PROs納入臨床試驗(yàn),體現(xiàn)了從患者的角度描述療效和健康狀況的必要性,因?yàn)?(1)某些治療效果只有患者知道;(2)希望了解患者對(duì)治療有效性的看法,患者可能會(huì)對(duì)治療效果提供獨(dú)特的視角;(3)當(dāng)臨床醫(yī)生通過(guò)對(duì)患者臨床訪談問(wèn)題的回答來(lái)評(píng)估一些觀點(diǎn)時(shí),這些信息可能會(huì)丟失,而對(duì)患者觀點(diǎn)的系統(tǒng)評(píng)估可能會(huì)提供有價(jià)值的信息[10]。PROs是對(duì)死亡率和住院率等傳統(tǒng)臨床結(jié)局指標(biāo)的重要補(bǔ)充,在臨床試驗(yàn)中納入PROs,可捕獲和測(cè)量治療負(fù)擔(dān)的大小,為優(yōu)化患者臨床護(hù)理提供來(lái)自患者的真實(shí)聲音,并且PROs還可為臨床試驗(yàn)內(nèi)外的各種利益相關(guān)者(包括患者、臨床醫(yī)生和衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估/價(jià)值評(píng)估人員)的決策提供重要證據(jù)[11]。

2 PROs在心血管臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用

2.1 臨床試驗(yàn)中PROs的應(yīng)用現(xiàn)狀

通過(guò)各種出版物和倡議書,FDA和各種專業(yè)協(xié)會(huì)鼓勵(lì)將PROs納入臨床試驗(yàn)已超過(guò)10年,其中最具影響力的是FDA在2009年發(fā)布的關(guān)于PROs的指導(dǎo)文件[8],該文件強(qiáng)調(diào)了在臨床試驗(yàn)中使用PROs的重要性。在心血管疾病領(lǐng)域,美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)等也制定了科學(xué)聲明[12-13],呼吁將PROs納入心血管相關(guān)研究,以補(bǔ)充臨床測(cè)量。患者報(bào)告結(jié)局測(cè)量工具(patient-reported outcome measurements,PROMs)是指用來(lái)測(cè)量患者健康狀況的工具,通常是問(wèn)卷形式。總的來(lái)說(shuō),PROMs可分為兩類,分別用于通用性疾病評(píng)價(jià)和特定疾病評(píng)價(jià),前者如歐洲五維度健康量表和36條簡(jiǎn)明健康狀況調(diào)查表。而在心血管疾病領(lǐng)域,經(jīng)驗(yàn)證的心血管疾病特異性的PROMs主要包括用于冠心病患者的MacNew心臟病健康相關(guān)生活質(zhì)量問(wèn)卷和西雅圖心絞痛量表,用于心力衰竭或瓣膜病患者的明尼蘇達(dá)州心力衰竭生活質(zhì)量問(wèn)卷和堪薩斯城心肌病問(wèn)卷,用于心房顫動(dòng)患者的生活質(zhì)量問(wèn)卷和多倫多癥狀檢查表,針對(duì)腦卒中患者的腦卒中影響量表和腦卒中特異性生活質(zhì)量量表,以及針對(duì)外周動(dòng)脈疾病患者的外周動(dòng)脈問(wèn)卷和血管生活質(zhì)量問(wèn)卷。除此之外還有一些癥狀特異性或功能特異性問(wèn)卷,如行走受損問(wèn)卷和冠心病患者的杜克活動(dòng)狀態(tài)指數(shù)等[12]。

隨著患者的治療感受和觀點(diǎn)受到更多的重視,PROs已被越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)納入作為結(jié)果評(píng)價(jià)。如PARTNER試驗(yàn)[14]將不適合手術(shù)瓣膜置換術(shù)的嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄患者隨機(jī)分為經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)或常規(guī)治療組,在基線、1、6和12個(gè)月時(shí)評(píng)估患者健康狀況。該研究結(jié)果顯示經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)顯著改善了接受該手術(shù)患者的癥狀負(fù)擔(dān)、功能狀態(tài)和生活質(zhì)量。LITE隨機(jī)臨床試驗(yàn)[15]比較低強(qiáng)度和高強(qiáng)度家庭步行運(yùn)動(dòng)對(duì)外周動(dòng)脈疾病患者步行距離的影響,使用了行走受損問(wèn)卷,結(jié)論是不支持通過(guò)低強(qiáng)度的家庭步行運(yùn)動(dòng)來(lái)改善外周動(dòng)脈疾病患者客觀測(cè)量的步行表現(xiàn)。另一項(xiàng)研究[16]比較經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療與冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)對(duì)改善心絞痛癥狀及生活質(zhì)量的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者的健康狀況都有所改善,但冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)對(duì)心絞痛負(fù)擔(dān)的影響較小。還有許多其他心血管臨床試驗(yàn)也納入PROs作為試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo),如比較冠狀動(dòng)脈和晚期腎臟病侵入性或保守治療后的心絞痛相關(guān)狀況[17];CABANA隨機(jī)臨床試驗(yàn)[18]比較導(dǎo)管消融術(shù)與藥物治療對(duì)心房顫動(dòng)患者生活質(zhì)量的影響;EMPEROR-Preserved試驗(yàn)[19]比較恩格列凈是否能改善射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭患者的健康狀況和生活質(zhì)量;低危主動(dòng)脈瓣狹窄患者經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后的健康狀況與手術(shù)主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的比較[20];心力衰竭和繼發(fā)性二尖瓣關(guān)閉不全患者經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù)后的健康狀況結(jié)局[21]等。除心血管疾病領(lǐng)域的特異性PROMs外,許多其他合并癥或危險(xiǎn)因素的PROMs也常在心血管臨床試驗(yàn)中使用,如抑郁癥篩查量表、簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表等。

迄今為止,患者健康狀況調(diào)查已被納入數(shù)百項(xiàng)心血管臨床研究,包括隨機(jī)臨床試驗(yàn)、觀察性研究和臨床實(shí)踐中質(zhì)量改進(jìn)干預(yù)措施的評(píng)估等[12]。盡管PROs越來(lái)越多地被納入臨床試驗(yàn),但該指標(biāo)并未得到充分利用,當(dāng)它們被納入時(shí),通常不作為心血管臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵結(jié)果,只是作為次要結(jié)果或“附加”子研究。研究人員利用中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心和ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)對(duì)干預(yù)性臨床試驗(yàn)進(jìn)行了橫斷面調(diào)查,評(píng)估了2010—2020年P(guān)ROs在中國(guó)臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用,共有34 033項(xiàng)試驗(yàn)被納入分析,其中有10 093項(xiàng)(29.7%)將PROs作為主要或次要結(jié)局,大多數(shù)試驗(yàn)(70.3%)未納入任何PROMs。隨著中國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)量的增加,臨床試驗(yàn)中患者對(duì)治療的體驗(yàn)和期望也需更多的關(guān)注[22]。應(yīng)鼓勵(lì)在心血管大型臨床試驗(yàn)中評(píng)估PROs,因?yàn)槌烁纳粕婊蜓娱L(zhǎng)壽命外,還應(yīng)關(guān)注減輕疾病負(fù)擔(dān)和改善整體福祉。2023年7月,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《以患者為中心的藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[23]等3個(gè)臨床試驗(yàn)相關(guān)的指導(dǎo)原則,該系列指導(dǎo)原則倡導(dǎo)以患者需求為出發(fā)點(diǎn),從臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)到實(shí)施都緊密圍繞以患者為中心的理念。由此可見,PROs在中國(guó)藥品監(jiān)管決策與價(jià)值評(píng)估中展現(xiàn)出越來(lái)越重要的作用[24]。

2.2 臨床試驗(yàn)中PROs的應(yīng)用規(guī)范

在中國(guó)臨床試驗(yàn)PROMs應(yīng)用的這項(xiàng)研究[22]中,研究人員發(fā)現(xiàn),當(dāng)以嚴(yán)格科學(xué)的方式審查研究方案時(shí),PROs的描述和報(bào)告經(jīng)常是不充分的。臨床試驗(yàn)方案是研究計(jì)劃、實(shí)施、報(bào)告和評(píng)估的基礎(chǔ),在研究設(shè)計(jì)階段,需要有詳盡完整的試驗(yàn)方案,并詳細(xì)說(shuō)明研究的科學(xué)性、研究方法以及倫理學(xué)思考等一系列問(wèn)題[25]。《規(guī)范臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容聲明》(SPIRIT 2013)[26]于2013年發(fā)布,旨在促進(jìn)高質(zhì)量臨床研究方案的起草,介紹試驗(yàn)方案應(yīng)包含的要點(diǎn)和細(xì)節(jié)等,提高試驗(yàn)方案的透明度和完整性并提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。而隨著PROs的重要性已得到許多國(guó)際衛(wèi)生政策和監(jiān)管機(jī)構(gòu)以及患者的認(rèn)可,相關(guān)研究者[27]于2018年共同修訂了《臨床試驗(yàn)方案納入患者報(bào)告結(jié)局的指南-擴(kuò)展聲明》(SPIRIT-PRO Extension)。SPIRIT-PRO Extension指南建立的目的是在SPIRIT 2013聲明的基礎(chǔ)上采用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步闡述PROs的具體內(nèi)容,鼓勵(lì)和促進(jìn)對(duì)臨床試驗(yàn)中PROs部分進(jìn)行詳細(xì)規(guī)劃,從而改進(jìn)臨床試驗(yàn)方案中PROs內(nèi)容的設(shè)計(jì)。具體包括在方案中提供完善的理論基礎(chǔ),說(shuō)明具體的PROs目標(biāo)或假設(shè);恰當(dāng)選擇合適的PROMs;明確PROs數(shù)據(jù)收集計(jì)劃和方式,避免缺失數(shù)據(jù)以及預(yù)先明確統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃等。方案撰寫者可從SPIRIT-PRO Extension指南的具體指引中獲益,從而促進(jìn)臨床試驗(yàn)方案的完整性[28]。

另外,關(guān)于臨床試驗(yàn)中PROs的報(bào)告規(guī)范也十分重要,臨床試驗(yàn)報(bào)告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(CONSORT)執(zhí)行人員開發(fā)了一個(gè)CONSORT PRO擴(kuò)展版,旨在促進(jìn)試驗(yàn)中PROs的透明報(bào)告,對(duì)于以PROs為主要或次要終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),推薦了5個(gè)CONSORT PRO清單條目。改進(jìn)PROs數(shù)據(jù)報(bào)告將有助于解釋PROs結(jié)果以用于臨床實(shí)踐,并為患者護(hù)理和衛(wèi)生政策提供信息[29]。

2.3 將PROs納入臨床試驗(yàn)的挑戰(zhàn)

盡管許多研究者和組織積極地支持將PROs整合到臨床試驗(yàn)中,但將PROs整合到臨床試驗(yàn)中一直具有挑戰(zhàn)性,主要是由于以下幾個(gè)原因:(1)PROs作為一個(gè)相對(duì)的“軟終點(diǎn)”,比起公眾廣泛認(rèn)同的“硬終點(diǎn)”(如死亡率和住院率)與疾病進(jìn)展的替代標(biāo)志物(特別是在心血管疾病試驗(yàn)中),在結(jié)論說(shuō)服力方面還存在挑戰(zhàn)。人們相信這些“硬終點(diǎn)”更客觀、更明確,因而更依賴于這些結(jié)果指標(biāo),盡管這些結(jié)果可能忽略了發(fā)病率等重要方面。(2)要為PROs生成足夠的證據(jù),PROs提出了特定的預(yù)算和時(shí)間挑戰(zhàn),以及實(shí)施過(guò)程中存在的獨(dú)特障礙,如方案實(shí)施和現(xiàn)場(chǎng)培訓(xùn)。(3)臨床試驗(yàn)的結(jié)果報(bào)告通常不提供PROs的解釋說(shuō)明,這使得讀者無(wú)法完全理解PROs的結(jié)果,就會(huì)使PROs結(jié)論產(chǎn)生一種神秘感,而這種神秘感在其他終點(diǎn)結(jié)果中并不存在[11]。(4)要想得到可靠和有價(jià)值的結(jié)果,選擇合適的PROMs進(jìn)行測(cè)量顯得尤為重要[30]。在確定使用哪個(gè)PROMs前,首先要明確研究目標(biāo)、研究人群和研究?jī)?nèi)容[31]。工具的有效性、可靠性、響應(yīng)性、可解釋性、精確性和可行性也很重要,但這些屬性不是PROMs的固定屬性,取決于研究人群[32]。(5)對(duì)于心血管臨床試驗(yàn)和實(shí)踐而言,確定PROs測(cè)量中有意義的、循證的變化水平也是一個(gè)主要挑戰(zhàn),對(duì)于什么構(gòu)成有臨床意義的變化尚未達(dá)成共識(shí)[13],解決這一問(wèn)題仍需進(jìn)一步的努力。基于錨定的方法是確定PROs臨床有意義變化的首選方法之一[33],該方法通過(guò)評(píng)估PROs變化與已知變量(例如6分鐘步行試驗(yàn)距離、最大攝氧量、紐約心功能分級(jí))可接受的臨床相關(guān)變化之間的關(guān)聯(lián)來(lái)量化臨床有意義的變化[34-35]。

3 展望

PROs是衡量疾病負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵,但它們?cè)谛难茴I(lǐng)域中受到的關(guān)注有限,建議在心血管臨床試驗(yàn)中更廣泛地考慮和納入PROs指標(biāo),尤其是在評(píng)估診療方案或干預(yù)措施的有效性和安全性時(shí)。而如何在臨床試驗(yàn)中規(guī)范PROs的應(yīng)用,可參考SPIRIT-PRO Extension指南進(jìn)行科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì),有助于獲得高質(zhì)量的數(shù)據(jù)后進(jìn)行科學(xué)的結(jié)果評(píng)估和推論,以便數(shù)據(jù)可應(yīng)用于所有利益相關(guān)者(包括臨床醫(yī)生、患者、監(jiān)管機(jī)構(gòu)、贊助商和衛(wèi)生政策制定者)的循證決策。此外,將PROs知識(shí)從臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐的過(guò)程尚未充分建立,而傾聽患者的聲音對(duì)于共同決策和以患者為中心的護(hù)理至關(guān)重要,將PROs數(shù)據(jù)整合到綜合療效評(píng)估的過(guò)程將最終提高心血管疾病患者的護(hù)理質(zhì)量以及為臨床決策和循證指南提供信息。相信在未來(lái)的臨床試驗(yàn)和診療實(shí)踐中,患者的體驗(yàn)將會(huì)受到更多的關(guān)注和重視,患者在衛(wèi)生決策中的地位和作用也會(huì)愈發(fā)重要。加強(qiáng)推動(dòng)PROs的發(fā)展及應(yīng)用,完善臨床療效評(píng)價(jià)的模式,使患者本人更多地參與到療效評(píng)價(jià)及疾病管理中來(lái),也是提升醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量和患者滿意度的必由之路。