體外心肺復蘇的應用和研究進展

莫然 鄧輝勝

(重慶醫科大學附屬第一醫院全科醫學科,重慶 400010)

1999年中國進入老齡化,心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)導致的心搏驟停(sudden cardiac arrest,SCA)發生率逐年上升。《中國心血管健康與疾病報告2021》顯示,CVD是中國居民目前的首位死亡原因,其發病率隨社會老齡化程度加深而上升[1]。研究[2]表明中國每年心源性猝死人數約為54萬。

但由于傳統心肺復蘇(conventional cardiopulmonary resuscitation,CCPR)成功率低,院內心搏驟停(in-hospital cardiac arrest,IHCA)患者經復蘇生存率約為22%,院外心搏驟停(out-of-hospital cardiac arrest,OHCA)復蘇生存率為9%左右[3],中國的OHCA生存率不足1%[4],故需對CCPR進一步改進,提高復蘇成功率。采用體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)進行的心肺復蘇,即體外心肺復蘇(extracorporeal cardiopulmonary resuscitation,ECPR)應運而生,其作為CCPR的補充復蘇手段可提高患者生存率,ECPR是在患者發生危重心肺事件時,替代心肺功能避免患者立刻死亡的治療手段[5]。研究[6]表明IHCA患者接受ECPR后30 d生存率為34.8%,接受CCPR的患者為17.4%;OHCA患者接受ECPR后有43%可存活至出院,而接受CCPR的患者為7%。SCA患者接受ECPR治療后,自主循環恢復的概率為95%[7],而高質量CCPR對SCA患者的自主循環恢復為47%[8]。現對近年來國內外ECPR的應用與研究進行綜述。

1 國內外ECPR應用與研究

隨著對CCPR的認識不斷加深,不僅CCPR操作本身需得到優化,還需從患者的遠期利益出發,充分考慮多個器官系統和CCPR的聯系,例如CCPR實施前使用的腎上腺素治療雖然能提高患者生存率,但可能對腦灌注有害[9],有造成不可逆損害的風險。

采用ECMO輔助的ECPR可增加自主循環恢復可能性,為治療SCA原發疾病爭取時間,同時增加冠狀動脈血供、保證外周器官灌注[10],改善SCA患者的預后。故近年來ECPR常作為CCPR無效時的補充復蘇手段日漸體現出其重要意義,但由于ECMO治療存在例如血栓形成、神經系統和肺部并發癥[11]等風險和無法恢復自主心肺功能導致醫療資源浪費等問題,因此有關ECPR的適用指征值得進一步研究。本節將重點介紹國內外的ECPR應用及研究現狀。

1.1 國外ECPR應用與研究

國外對ECPR的應用較為廣泛,甚至用于院前急救,可在條件滿足的情況下啟用移動重癥監護室于OHCA現場進行ECPR[12]。2016年巴黎盧浮宮內,在自動體外除顫器除顫和CCPR救治無效后,當地急救團隊對1例SCA患者成功實施了院外ECPR,該院外ECPR的實施用時23 min[13]。雖然ECPR作為CCPR的補充手段在臨床治療中發揮著作用,但涉及ECPR的學術進展大多局限于獨立病例的回顧性研究,缺乏較大范圍的、權威的隨機對照研究,世界各國對ECPR的適應證也未能達成一致,故美國心臟協會仍不建議對SCA患者常規進行ECPR[14],因此近年來ECPR的適用范圍研究是國外急救的熱點之一。加拿大學者對近20年內的部分ECPR案例進行回顧性研究[15],嘗試對成人和兒童人群的ECPR適應證、禁忌證進行深入研究,并列舉出了原發心臟疾病、染色體異常等可能的評價因素。此外,世界各地各醫院對ECPR的適應證定義亦不相同,例如日本神戶市醫療中心綜合醫院在一項研究[16]中確定了本院的ECPR適應證標準:年齡<75歲、無嚴重合并癥、發生SCA但在60 min以內旁觀者實施過CCPR、初始心律為心室顫動或無脈性室性心動過速。由于各國施行ECPR的患者各項基礎情況可能并不相近,例如原發疾病和疾病史等存在較大差異,以及ECMO較高的運行成本和研究條件也阻礙了較大范圍的研究合作,這些可能是世界范圍內缺乏對ECPR較大范圍的、權威的標準化研究的原因之一。

在禁忌證方面,據美國印第安納大學研究[17]表明,ECPR應用于膿毒血癥的患者生存率較低,對該類患者施行ECPR時應謹慎。值得注意的是,研究[18]表明對并發膿毒性休克的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者進行ECPR時可通過增加額外的流入套管,形成靜脈-靜脈-動脈ECMO以提高灌注流量來改善氧合,滿足代謝需求。而與SCA的風險相比,急性主動脈夾層(acute aortic dissection,AAD)或許不再是絕對的禁忌證,甚至在一定數量的病例研究中實施ECPR的AAD組和非AAD組的手術后生存率相近,分別為19%和21%[19],但該結論有待進一步研究后加以佐證。

ECMO的應用使循環性死亡的定義受到挑戰,而且部分患者在撤離ECMO后無法恢復自主循環和ECMO較高的使用成本,故ECPR的應用也帶來了倫理學挑戰和患者的經濟負擔[20]。一項研究[21]認為,ECPR可被視為CCPR的延伸并受到同樣的倫理學判斷,在患者無法恢復自主心肺功能和知覺時允許臨床醫生單方面撤離ECMO,但ECPR如果作為持續性器官替代療法,那么接受ECMO治療的患者應當受到類似其他生命維持療法的同等對待,但目前國際上對ECPR的歸類在倫理學上仍無明確定論,這可能是各國法律與文化差異所致。

ECPR的應用改進也是國外近年的研究熱點。美國學者[22]研究表明,由于患者在接受ECMO生命支持時心臟也得到了更大的后負荷,需加用經皮左心室輔助裝置進行ECPR,以防產生嚴重并發癥。關于ECPR的復蘇監測,目前認為脈壓是判斷生存率的高價值指標,并可能為復蘇后治療提供決策依據[23],但該方案通常需經橈動脈穿刺后增加額外的導管,增加了患者的潛在風險。一項研究[24]認為通過修改ECMO裝置,在動脈插管中安裝了Y連接器并在盲端配備止血閥,然后引入一根5 F豬尾導管,向前推至與壓力傳感器連接,即可在不增加額外動脈導管的前提下快速建立血流動力學監測。考慮到接受ECPR的患者具有較高風險,任何可降低患者潛在風險的改進措施都是值得研究的。

1.2 國內ECPR應用與研究

COVID-19疫情的發生提高了OHCA發生率,而ECPR的應用在增加SCA患者生存率的同時也減少了醫務人員的感染率,加快ECPR的研究和應用顯得更為重要。2021年中國江蘇賽騰醫療科技有限公司已將國產ECMO主機應用于臨床試驗,但相關耗材對外部進口的依賴性極大,一次性耗材的來源有限和價格昂貴限制了該技術在國內的推廣[25],故中國ECPR相關研究與應用仍處于發展階段,因此盡快實現ECMO的完全國產化是國內ECPR技術發展的關鍵。中國目前將ECPR應用于OHCA的病例較少、生存率較低[26],這與ECMO較高的運作成本和需求較高的技術條件密切相關,故中國的ECPR研究與應用大多專注于IHCA。截至2022年5月,全球成人ECPR例數總計為12 140例,而中國57%的醫院每年施行ECPR不足5例,僅有11%的醫院每年施行ECPR在20例以上[27],可見中國的ECPR應用研究目前仍局限于小樣本臨床研究。此外,中國各醫院也未建立統一的ECPR應用標準,在SCA發生時常缺乏足夠的資料決定是否施行ECPR[28]。因此在國產ECMO相關設備和技術進一步普及的前提下,建立中國各醫院統一的ECPR應用標準是較為重要的任務。

ECPR技術的應用可彌補CCPR存活率較低的問題,但ECPR存在技術難度大、時效性要求高的特點,因此建立完善且統一的ECPR標準化流程意義重大[29],而醫療失效模式和效應分析法作為一種風險分析評估方法具有預見、找出并矯正危險因子的特點,這一評估方法的應用有助于ECPR流程的建立[30]。鑒于目前ECMO在國內的發展情況,中國標準化ECPR的流程建立和ECPR評價系統的建立一樣有待國產ECMO相關設備和技術進一步普及作為前提。

目前國內外的臨床實踐中已明確,ECMO相關多學科團隊協作(multi-disciplinary team,MDT)是影響施行ECPR患者預后的重要因素,故建立和協調MDT是保障ECPR高效運行的重要條件[31]。一項研究[32]表明SCA患者實施ECPR后利用主動脈內球囊反搏進行輔助治療有利于穩定血流動力學,減少ECMO并發癥的發生,但ECMO、主動脈內球囊反搏等技術應用于存在多種并發癥的SCA患者存在較大的應用難度,因此加快建立以ECPR為核心的MDT具有重要意義。

2 COVID-19背景下的ECPR應用和研究

在COVID-19疫情下SCA的流行病學特點和臨床轉歸發生一定變化,表現為OHCA發生率升高、存活率下降[33],CCPR過程中胸部按壓、正壓通氣和建立氣道等操作可導致感染者生成富含病毒顆粒、半衰期約1 h的氣霧,增加了醫務人員的感染概率[34]。即使在操作標準的情況下,CCPR也只提供正常心輸出量的15%～25%,不可避免地導致重要器官受到缺血性損傷的風險增加[35]。世界衛生組織和中國專家共同建議將ECMO作為COVID-19相關急性呼吸窘迫綜合征重癥患者在常規治療無效時的補救治療,研究[36]顯示63%的患者從急性呼吸窘迫綜合征中存活并脫離ECMO恢復自主心肺功能。此外,由于ECPR過程中無胸部按壓等操作,醫護人員暴露于患者生成的感染性氣霧中的風險減小。

ECPR的相關并發癥在治療COVID-19時應重視,腦出血是ECMO最嚴重的并發癥。一項研究[37]表明,ECMO治療COVID-19患者的總死亡率為36%,其中并發腦出血、缺血性卒中和缺氧缺血性腦損傷等神經系統并發癥的患者死亡率是總死亡率的2倍以上,這一情況的發生可能與ECMO循環的高剪切應力、血小板減少并發癥和抗凝治療有關,但應注意的是ECMO治療期間需進行全身抗凝以減少循環凝血[38],此外還應注意COVID-19冠狀病毒感染可導致血管內皮細胞功能失調,進而引起血栓形成或出血風險增加[39],如何對相關治療方案進行改進值得進一步研究和探討。

COVID-19新型冠狀病毒的變異毒株奧密克戎是國內的優勢毒株,其具有感染性增強、致病力減弱的特點,但對于年齡≥60歲的老年高風險人群仍具有重癥風險[40],尤其是COVID-19特異性因素“細胞因子風暴綜合征”可導致突發且缺乏明顯征兆的SCA[41]。應當注意,有研究[42]指出除了用ECPR救治已發生SCA的患者,ECMO利用人工血泵可減輕心臟負擔、穩定血流動力學,有助于改善組織器官缺血缺氧和后續治療。應用ECMO救治重癥患者相比傳統的心肺支持方式具有更高的生存率,故對于COVID-19危重患者應更早地實施ECMO,而非發生SCA時才應用ECPR,但應注意可能發生的病毒性心肌炎[43]。此外,ECMO是目前可為需肺移植的COVID-19重癥患者爭取時間的唯一方式[44]。可見ECMO對于救治COVID-19重癥患者具有重要意義,因此推動ECMO相關技術的發展可使中國更有信心地面對未來可能出現的呼吸道傳染性疾病。

3 總結和展望

與CCPR相比,ECPR具有提供接近生理水平的心輸出量帶來的高復蘇生存率、在COVID-19背景下醫護人員較低感染率的優勢,還可作為肺移植患者的生命維持方式,但也存在高運行成本、高技術要求的局限性,以及血栓形成、出血風險增加等ECMO并發癥。如何降低ECMO設備成本是ECPR技術進一步發展的關鍵,或可通過建立更完備規范的ECPR評價系統以更精確地分配醫療資源來解決這一問題。ECPR相關并發癥的研究與治療方案的改進密切相關,例如腦出血等高死亡率的ECMO神經系統并發癥和實施ECMO期間所進行的常規抗凝治療間的矛盾關系,值得進一步深入研究。中國ECPR的應用和研究與發達國家存在差距,尤其體現在OHCA的ECPR應用和ECPR的評價系統、相關流程建設上,主要原因是中國ECMO技術發展較晚、醫療資源分布不均,國產ECMO設備和耗材的研發可促進ECMO在ECPR中的應用和推廣。

2023年國內成功研發的國產ECMO整機和耗材套包首次獲批上市[45],預示著相關技術研究和病例研究的數量可出現上升趨勢,這得益于中國醫療領域產學研模式的愈加成熟[46]。可見通過對較大范圍的病例和研究進行匯總,在未來將具有基礎條件,進而加快中國ECPR相關系統的權威性的標準化制定,促進國內ECMO技術的發展,以滿足中國SCA高風險人群的現實需求。隨著中國COVID-19疫情防控進入階段性勝利,防疫重心已從防范全人群感染轉移到保護重點人群、降低重癥和死亡,而ECPR對于未來可能新出現的呼吸道傳染性疾病仍具有重要意義,因此國內ECPR相關技術的推廣和現有ECPR實施情況的優化需同步進行。國內較大范圍的標準化ECPR應用指南的制定是可預見的,結合國內外現有經驗和研究對ECPR適應證及評價系統、并發癥、監測指標及其相關操作的實施作出要求是統一觀察指標和進行大范圍研究的條件,也是目前未能普遍推廣ECMO技術的情況下將醫療資源精確分配的要求。建立以ECMO為核心的MDT和優化目前的ECMO流程可保證現有ECPR的應用環境逐步改善,在國內ECMO設備技術得到進一步推廣后可在標準化ECPR應用指南的指導下產生更多數量的應用病例和更具價值的研究結論,繼而完成國內的ECPR評價系統和相關流程建設,同時提供目前國內外相關學術界所亟需的大樣本病例研究。