硬皮病的中西醫外治療法研究進展

白雨 王紅

[關鍵詞]硬皮病；發病機制；外治療法；研究進展

硬皮病屬于自身免疫性疾病，其特征以皮膚黏膜纖維化和硬化為主[1]。硬皮病分為系統性硬皮病和局限性硬皮病，局限性硬皮病可導致毀容、關節攣縮等，嚴重影響患者身心健康和生活質量。近年來硬皮病的發病率逐年升高，在我國，硬皮病的發病率僅次于類風濕性關節炎和紅斑狼瘡，女性發病率高于男性；硬皮病發病有兩個高峰期，分別為兒童期（2～14歲）和成年期（50歲）[2]。如果能夠在硬皮病早期及時治療，不僅可以延緩病情的發展，對預后也會有較大的幫助。早期外用藥的治療不僅可以避免口服藥物帶來的副作用，患者的依從性也較高，對疾病的治療起著積極正向作用。本文將從中醫對硬皮病發病的機制、自身免疫異常、炎癥因子和致病通路四個方面闡述硬皮病的發病機制并總結近年來西醫及中醫外治硬皮病的研究進展。

1 硬皮病的發病機制

1.1 皮痹

中醫認為，硬皮病屬于“皮痹”范疇，其病因與風寒瘀三邪有關，由于素體氣血虛弱，風寒濕邪乘虛而入，客于肌膚經絡之間，氣血凝滯形成痹阻，皮膚失榮受損而形成本病[3]。

1.2 免疫異常

研究發現，硬皮病屬于自身免疫性疾病，著絲點抗體、抗核抗體、抗硬皮病-70抗體等均可陽性。據文獻報道，系統性硬皮病患者抗著絲點抗體的陽性率約為30%[4]。

1.3 炎癥因子

研究表明，硬皮病的發生與輔助型T細胞（Thelpercells，Th）亞群失衡及炎癥細胞因子過度表達有關，當分化抗原4（differentiationantigen4，CD4+T）細胞持續存在時，可以分化形成具有不同功能的輔助型T細胞1（Thelpercell1，Th1）、輔助型T細胞2（Thelpercell2，Th2）、輔助型T細胞17（Thelpercell17，Th17）和調節性T細胞（regulatoryTcells，Treg）。當Th1和Th2比例失衡后，Th2過度表達時，分泌的白介素-4（interleukin-4，IL-4）和白介素5（interleukin-5，IL-5）可以參與硬皮病纖維化的發生；當Th17比例增高時，分泌的轉化生長因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-17（interleukin-17，IL-17）可以介導炎癥反應。其中TGF-β在硬皮病的發病過程中起著重要作用，不僅可以刺激細胞外基質（extracellularmatrix，ECM）的過度合成和降解，而且可以改變成纖維細胞貼壁生長的特性從而導致皮膚纖維化。IL-4不僅可以調節TGF-β細胞水平，還可以刺激細胞內的膠原形成[5]。IL-17含量與皮膚纖維化成正相關[6]。

1.4 致病通路

根據近年來的研究顯示，硬皮病的發生與以下通路有關。轉化生長因子-β1/信號轉導分子3（transforminggrowthfactor-β1/signaltransducer3，TGF-β1/Smad3）信號通路主要是通過TGF-β1與Smad3蛋白結合后，再與Smad4結合形成轉錄復合物供給細胞核，形成正反饋大量產生TGF-β1和Smad3蛋白導致皮膚纖維化[7]。Hedgehog信號通路致皮膚纖維化是通過下游轉錄因子Gli1、Gli2表達增多，刺激Ⅰ型膠原基因的轉錄，加速細胞外基質的釋放[8]。研究報道，瘦素及白介素-8（interleukin-8，IL-8）是通過PI3K/AKT信號通路介導皮膚纖維化[9]。研究證實，抑制Wnt/β-catenin信號通路可以改善皮損纖維化[10]。

2 西醫外治療法治療硬皮病

糖皮質激素和免疫抑制是西醫治療硬皮病的傳統方案，當傳統治療方式無明顯療效時，很多新的治療方式出現在大眾視野，現總結如下。

2.1 咪喹莫特

咪喹莫特通過下調Th2的表達減少炎癥因子IL-4和TGF-β的釋放改善皮膚纖維化。研究發現，每日1次或每周3次外用5%咪喹莫特乳膏對于硬皮病皮損的色素沉著、紅斑和毛細血管擴張均有較大改善[11]。一項關于兒童硬皮病的前瞻性、開放標簽的研究顯示，5%咪喹莫特乳膏能有效減少斑塊變厚[12]。

2.2 他克莫司

他克莫司通過抑制T細胞的活性和細胞因子的產生改善皮膚纖維化。研究發現，對于因接受放療導致的硬皮病，早期局部外用他克莫司軟膏可以作為首選治療措施[13]。他克莫司軟膏不僅可以治療復發的硬皮病，對于早期硬皮病的療效也很滿意，甚至可以作為硬皮病的一線治療[14]。

2.3 皮質類固醇

皮質類固醇有抗炎作用，局部封閉治療通常可以得到滿意的效果，曲安奈德10～40mg或稀釋利多卡因（1∶2～1∶4）為最常用劑量[15]。

2.4 光療

長波紫外線1（long-waveultraviolet1，UVA1）輻射較長（340～400nm）可深達真皮層，能夠誘導膠原酶使T細胞、IL-1、IL-6、IL-17、新生血管凋亡起到減輕硬化斑塊厚度，增加皮膚彈性的效果[16]。高劑量的UVA1光療（90J/cm2）是一種安全有效的輔助治療措施[17]。此外，基于發光二極管（lightemittingdiode，LED）的UVA1光療有更窄的光譜范圍（360～400nm），可以使真皮厚度和膠原蛋白數量減少，能量更小，安全性更高舒適度更好[18]。

2.5 二氧化碳（carbondioxide，CO2）激光

CO2激光對膠原蛋白有重塑作用，研究顯示，CO2激光（功率25W，堆疊2臺，停留時間500msec，間距500μm）治療硬皮病的療效明顯優于低劑量UVA1（30J/cm2）[19]。此外，CO2激光對于治療面部硬皮病也有較好的療效[20]。

2.6 光動力

當傳統療法無明顯效果且處于疾病進展期的硬皮病患者給予光動力治療，硬化處皮損明顯變軟且沒有復發，但要注意劑量過高帶來的紅斑、水腫等副作用[21]。

3 中醫治療硬皮病研究進展

中醫針對硬皮病的病因，給予溫陽補腎、活血化瘀的治療方式，現總結了近年來治療硬皮病的外用藥及針刺療法。

3.1 熱敷藥及外用藥膏

研究顯示，熱敷藥趁熱敷在患處，可透皮吸收直達病灶，起到暖陽祛寒、疏通經絡等功效[22]。益白方有活血化瘀、理氣通痹的功效，外敷配合UVA光療治療硬皮病得到了滿意的療效，同時還可以緩解光療帶來的刺痛等不良反應[23]。

現代研究發現，青鵬軟膏活血化瘀的作用可能與其使皮膚血管擴張有關，對于硬皮病有較好的療效[24]。回陽玉龍膏有除濕驅寒，回陽止痛等功效[25]，每日將回陽玉龍膏貼敷于皮損處，1個月后硬化的皮膚彈性恢復，牽拉易提起。陽和解凝膏出自《外科全生集》[26]，陽和解凝膏通過影響TGF-β1/Smad3信號通路來影響局限性硬皮病小鼠皮膚纖維化。地龍提取液有降解膠原酶改善皮膚纖維化的作用，皮膚硬化處每日外洗地龍提取液配合口服積雪甘草片能降低炎癥細胞鈣粒蛋白A（inflammatorycellcalpainA，S100A8）、鈣粒蛋白B（inflammatorycellcalpainB，S100A9）的表達[27]。當病程進展迅速或療效不明顯時，給予外用藥不僅可以縮短疾病進程還可以提高療效。熱敷藥及外用藥膏組成成分見表1。

3.2 針刺療法及拔罐

火針通經活絡的功效適用于硬皮病的各期[28]。研究顯示，火針可以降低硬皮病患者的結締組織生長因子（connectivetissuegrowthfactor，CTGF）、TGF-β1水平，改善硬化的皮損[29]。據文獻報道，中藥聯合針刺治療局限性硬皮病臨床效果顯著，針刺部位選用合谷、外關、陽陵泉、足三里穴位，治療總有效率為95.83%[30]。研究顯示，針灸聯合加味補肺湯治療硬皮病可以降低外周血分化抗原8（differentiationantigen8，CD8+）水平，改善硬化的皮損，有效率達95%[31]。此外，藥灸罐配合中藥口服治療硬皮病不僅能緩解臨床癥狀還可以減輕關節疼痛[32]。

4 小結與展望

硬皮病有起病隱匿，發展緩慢，病程較長等特點，因此在發病早期不容易被發現和重視，當疾病進展到一定程度時，會累及四肢及頭面部關節變形、引起雷諾現象，神經及眼部等并發癥[33]，不僅會給患者的身心健康帶來極大的傷害，甚至影響日常的工作和學習。他克莫司、咪喹莫特、鈣泊三醇、光療、均能抑制TGF-β的過度表達來治療硬皮病；熱敷藥，火針拔火罐等中醫外治療法可以起到活血化瘀的功效來治療硬皮病。外用藥有依從性高、無全身副作用、減輕患者的心理負擔等優點，但因病程較長易反復應定期隨訪。值得注意的是，上述外用藥均不建議面部、褶皺部位和生殖器部位長期使用。

總而言之，外治療法是治療硬皮病的重要手段，也是對系統治療的必要補充。外治療法使用中需根據患者的自身情況及硬皮病的分期來選擇適合的治療方式。