“基本正常肝組織”的病理鑒別診斷思路

張萌萌 孟堯 趙新顏

摘要：肝臟病理活檢是明確肝臟疾病診斷的關鍵手段，對判斷病情嚴重程度、決策治療時機、預測療效及預后具有重要價值。病理專家通過識別肝臟病理損傷模式判斷病變性質，作為診斷及鑒別診斷依據，其中一類病理損傷模式，看似“基本正常”， 實則需要細致入微地觀察易被忽略的病理變化，從而減少誤診或漏診。本文重點介紹了 “基本正常”的肝組織病理診斷思路及鑒別診斷要點。

關鍵詞：肝疾病； 病理學； 診斷，? 鑒別

Differential pathological diagnosis of liver tissue with normal appearance

ZHANG Mengmeng， MENG Yao， ZHAO Xinyan. （Liver Research Center， Beijing Friendship Hospital， Capital Medical University & National Clinical Research Center for Digestive Diseases， Beijing 100050， China）

Corresponding author：

ZHAO Xinyan，zhao_xinyan@ccmu.edu.cn （ORCID：0000-0002-8016-4368）

Abstract：

Liver biopsy is a key method for clarifying the diagnosis of liver diseases and has an important value in determining disease severity， deciding treatment timing， and predicting treatment response and prognosis. By recognizing the pattern of liver pathological injury， pathologists evaluate the nature of lesions as the basis of diagnosis and differential diagnosis， and among these patterns， liver tissue with “normal appearance” requires careful observation of easily overlooked pathological changes， so as to reduce misdiagnosis or missed diagnosis. This article mainly introduces the thoughts in the pathological diagnosis of liver tissue with normal appearance and the key points in differential diagnosis.

Key words：

Liver Diseases； Pathology； Diagnosis， Differential

主要的肝臟病理損傷模式包括：匯管區(qū)炎癥型、小葉內炎癥型、急（慢）性膽汁淤積型、血管損傷型及腫瘤等［1］。此外，部分肝臟疾病肝組織活檢低倍鏡下觀察，肝組織形態(tài)結構看似“基本正常”，多無明顯的炎癥壞死、脂變、細膽管反應及纖維化，需要在高倍鏡下仔細觀察才可以發(fā)現細微病理變化，以此為線索，結合臨床進一步明確診斷。本文以肝臟病理讀片順序為主線，梳理了從肝細胞實質到匯管區(qū)間質可能發(fā)生的細微病變，以鏡下肝臟病理特點為出發(fā)點總結相關需要鑒別的疾病。以發(fā)生率較高的疾病為主要論述對象，以與其肝臟病理特征類似的其他疾病為主要鑒別對象，旨在為鏡下肝組織基本正常的肝臟疾病提供鑒別診斷思路（圖1）。

1 完全正常肝組織形態(tài)結構

1.1 有機酸代謝障礙 有機酸代謝障礙又稱有機酸血癥或有機酸尿癥，是由于某些酶的缺乏導致體內三大營養(yǎng)物質代謝過程中所產生的羧基酸及其代謝產物蓄積的一組疾病，屬于遺傳代謝性肝病［2］。甲基丙二酸血癥和丙酸血癥是常見的較易引起危重癥的有機酸代謝障礙性疾病，為常染色體隱性遺傳病。主要的臨床特點是新生兒及嬰兒期發(fā)生的急性酸中毒、高氨血癥和中毒性腦病。肝臟病理為正常肝組織（圖2a）。串聯質譜檢查測定血漿氨基酸水平、尿氣相色譜質譜檢測尿液有機酸水平可明確診斷。

1.2 鑒別診斷 對于組織學正常的肝臟疾病的診斷及鑒別診斷主要依靠臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查、血尿代謝物篩查及基因檢測。完全正常肝組織形態(tài)結構還可見于其他的遺傳代謝病如苯丙酮尿癥，部分尿素循環(huán)障礙以及Rotor綜合征等。

苯丙酮尿癥是一種常染色體隱性遺傳病，由于苯丙氨酸羥化酶缺乏引起苯丙氨酸及苯丙酮酸堆積并從尿中排出。臨床特點以生長發(fā)育遲緩及神經系統表現最為突出，可有鼠臭味、皮膚干燥及腦電異常［3］。光鏡下肝組織表現正常［4］。患兒血漿苯丙氨酸明顯升高，尿三氯化鐵試驗可協助診斷本病。

Rotor綜合征是一種常染色體隱性遺傳病，患者常嬰幼兒期及青少年期發(fā)病，臨床上主要表現為持續(xù)或間斷黃疸，以非梗阻性高直接膽紅素血癥為主，有時可伴有間接膽紅素升高，肝臟病理通常正常，診斷主要依靠基因檢測，可發(fā)現SLCO1B1和SLCO1B3基因突變［5］。本病預后良好，早期診斷可避免過度治療。

2 肝細胞內異常物質沉積

2.1 肝細胞內毛玻璃樣改變

2.1.1 慢性HBV感染 毛玻璃樣變是慢性HBV感染的特征性表現（圖2b），由于HBsAg沉積于肝細胞內質網，鏡下可見胞質內豐富的細顆粒物并呈輕度嗜酸性。有時胞質與增厚的胞膜之間可見清晰的光暈，細胞核常移位到肝細胞邊緣［6］。毛玻璃細胞可成簇或成片排列。若病毒復制活躍，大量HBcAg累積可觀察到肝細胞核呈磨砂狀。HBsAg免疫組化染色可確認毛玻璃樣變的性質（圖2c）。

2.1.2 鑒別診斷 當HBsAg免疫組化染色為陰性，毛玻璃樣改變還可出現在Ⅳ型糖原貯積病（支鏈淀粉樣物質沉積）、Lafora病（異常糖原積累）、肝臟或骨髓移植術后以及藥物性肝損傷的適應性反應。

由于Ⅳ型糖原貯積病肝細胞中貯積物為支鏈淀粉，即化學性質與淀粉類似的無分支多糖，肝細胞糖原染色（PAS染色）為陽性，由于支鏈淀粉不能被淀粉酶消化，淀粉酶消化后的肝細胞PAS染色仍為陽性。Lafora病毛玻璃細胞更傾向分布于匯管區(qū)周圍，PAS染色陽性，淀粉酶消化后則為弱陽性［7］，鐵染色和甲基胺銀染色均為弱陽性，HBsAg和HBcAg免疫組化染色均為陰性。單克隆抗體KM279染色可為陽性，具有特異性［8］。此外，苯巴比妥的應用也可導致肝細胞的毛玻璃樣改變，即藥物的適應性反應。

2.2 肝細胞疏松水腫

2.2.1 尿素循環(huán)障礙 尿素循環(huán)障礙是由于尿素合成途徑中的代謝酶或轉運蛋白的先天性或繼發(fā)性缺陷或功能障礙引起體內氨的蓄積。其中以鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺乏癥和瓜氨酸血癥最常見。此類疾病多發(fā)于嬰幼兒，成年亦可發(fā)病，臨床特點是由高氨血癥引起的嗜睡、喂養(yǎng)不良、嘔吐，病情進展可出現肝衰竭，顱壓升高、肌張力降低、癲癇等神經系統癥狀，甚至死亡［9］。血氨及其代謝物篩查有助于診斷本病。適時行肝移植可改善大部分患者預后。在臨床上，尿素循環(huán)障礙常無低血糖表現，同時陰離子間隙正常。反之則更傾向于有機酸代謝障礙［10］。

病理方面，肝臟的形態(tài)學變化可能更多地與患者肝活檢時的狀態(tài)有關。當患者處于疾病緩解期且血氨正常，鏡下肝組織多無異常。當疾病進展到一定程度或處于發(fā)作期，鏡下可見區(qū)域性肝細胞腫脹、胞質疏松水腫（圖2d），有時可伴脂肪變性和匯管區(qū)間質纖維化［11］。對肝組織進行酶活性測定或基因檢測有助于鑒別尿素循環(huán)障礙的不同類型。

2.2.2 鑒別診斷 肝細胞腫脹還可見于糖原貯積病、瑞氏綜合征、糖尿病等。糖原貯積病以Ⅰ型最常見，肝活檢可見肝細胞腫脹，類似于植物細胞樣外觀，細胞膜增厚，由于糖原沉積致使細胞器向周圍移位，呈馬賽克樣改變，PAS染色提示肝糖原異常增多（圖3a、b）。胞質空泡狀，可見大小不一的脂滴。電鏡下可見糖原顆粒均勻分布于胞質和細胞器內［12］。瑞氏綜合征患者肝活檢可見細胞質疏松腫脹，肝細胞內有大量脂肪滴，脂肪染色陽性，電鏡下可觀察到腫脹的線粒體，患者常有病毒性感染及服用水楊酸類藥物病史［13］。糖尿病患者由于胰島素抵抗使肝細胞合成的糖原不能及時排出而在肝細胞蓄積，鏡下可見細胞腫脹，疏松水腫，糖原核肝細胞易見（圖3c），須根據患者既往病史進一步鑒別。肝細胞腫脹還可見于其他嗜肝病毒早期感染、EB病毒、巨細胞病毒感染相關肝炎等。

2.3 肝細胞內色素沉積

2.3.1 Dubin-Johnson綜合征 Dubin-Johnson綜合征是由于編碼多藥耐藥相關蛋白2的ABCC2基因突變引起的一種常染色體隱性遺傳疾病，基因突變導致膽紅素等色素顆粒泵至毛細膽管發(fā)生障礙引起肝細胞黑色素顆粒蓄積［14］。臨床特點主要是慢性黃疸，伴膽紅素升高，以結合膽紅素升高為主。

肝活檢是診斷本病的金標準。鏡下小葉結構基本完整，肝細胞大小正常，肝細胞內可見較典型的棕黑色色素顆粒，顆粒較粗大（圖4a），聚積于中央靜脈周圍并向小葉周圍延伸，Schmorl染色陽性（圖4b），多數匯管區(qū)無擴大，無明顯炎細胞浸潤，無界面炎，銅、鐵染色陰性。電鏡下此種色素顆粒內可見致密的核心結構，可區(qū)別于其他膽紅素升高的疾病。特別是Rotor綜合征，該病肝細胞內無色素顆粒沉著［15］，而臨床上以直接膽紅素升高為主要表現，SLCO1B1和SLCO1B3基因檢測有助于本病確診。

2.3.2 鑒別診斷 對于細胞內出現的大量棕黑色色素沉著，首先要鑒別鐵顆粒沉積。鐵顆粒沉積主要見于血色病。血色病早期肝活檢僅在匯管區(qū)周圍肝細胞中存在鐵沉積，需仔細觀察才能發(fā)現肝細胞中的折光顆粒（圖4c、d）。隨著疾病進展，可觀察到匯管區(qū)周圍肝細胞中大量含鐵血黃素沉積，嚴重者可見小葉內彌漫性分布。? 其次需要鑒別肝細胞內脂褐素顆粒沉積，主要見于Gilbert綜合征和Crigler-Najjar綜合征。此兩種疾病均屬常染色隱性遺傳病，由于

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶基因突變引起該酶活性減低或功能障礙，導致內質網內非結合膽紅素轉化為結合膽紅素異常［16］，臨床上以間接膽紅素升高為主。病理上，光鏡下Gilbert綜合征病理特點是肝細胞疏松水腫，可見均勻一致細小色素顆粒，多位于中央靜脈周圍（圖4e）。Crigler-Najjar綜合征與Gilbert綜合征病理改變無明顯差別，主要是肝細胞胞質內可見棕褐色膽色素顆粒沉積，通常無纖維組織增生及炎癥壞死改變。Gilbert綜合征和Crigler-Najjar綜合征主要的鑒別點是基因突變的程度不同，前者苯巴比妥治療有效［17］。

3 匯管區(qū)小膽管消失

3.1 膽管消失綜合征（vanishing bile duct syndrome，VBDS） VBDS是指匯管區(qū)小膽管進行性破壞和消失。病因多樣，大多數與藥物有關，也可與免疫、感染及缺血缺氧等因素相關，少數屬先天性膽管缺失。發(fā)病機制尚不明確，臨床特點主要是皮膚瘙癢和黃疸，通常發(fā)生在重度膽汁淤積性肝炎發(fā)作后，部分伴有皮疹、發(fā)熱和嗜酸性粒細胞增多。生化方面表現為血清堿性磷酸酶和膽紅素持續(xù)升高。

肝活檢是診斷本病的必要條件，肝活檢發(fā)現小葉內膽管缺乏（活檢標本至少有10個以上匯管區(qū)且膽管消失＞50%）即可診斷本病［18］（圖5a），CK7／CK19染色有助于明確膽管消失程度（圖5b）。不同原因引起的VBDS鏡下可有不同表現，巨細胞病毒感染的病例還可在匯管區(qū)觀察到炎性細胞浸潤［19］。對于藥物如抗生素引起的VBDS可見毛細膽管淤膽、匯管區(qū)炎癥、纖維化以及肝細胞膽管化生。

3.2 鑒別診斷 Alagille綜合征屬常染色體顯性遺傳病，由于Notch通路異常（包括JAGGED1、NOTCH2）導致小膽管消失。臨床主要表現為膽汁淤積導致的皮膚瘙癢和黃疸［20］。6個月及以上兒童肝活檢典型鏡下表現為明顯的膽汁淤積和小葉間膽管減少，在匯管區(qū)周圍肝細胞中可見銅沉積，假腺樣肝細胞和蠟質樣細胞，多不伴有小葉或匯管區(qū)炎癥或細膽管反應。6個月以前患兒病理表現與新生兒膽道閉鎖相似，以膽管增生、膽汁淤積和門靜脈支擴張為主要表現［21］。提示本病的膽管消失是進行性發(fā)展。

膽管消失還可見于肝移植術后慢性排斥反應，肝活檢可表現為VBDS，竇內可見炎癥細胞浸潤，還可見閉塞性動脈炎以及單個核細胞浸潤［22］，早期慢性排斥反應還可表現小葉中央壞死性炎癥，晚期慢性排斥可見匯管區(qū)不同程度纖維化。

4 血管病變

4.1 門靜脈支閉塞

4.1.1 門-竇血管病（porto - sinusoidal vascular disease， PSVD） PSVD是一種需要肝活檢診斷的一種肝臟血管性疾病。發(fā)病機制尚不十分清楚，可能主要與遺傳、藥物毒物、自身免疫以及血液系統疾病有關。臨床特點以門靜脈高壓為主，肝功能儲備好，影像學檢查提示門靜脈、肝靜脈和下腔靜脈通暢。病理上以閉塞性門靜脈病、結節(jié)性再生增生、不完全性間隔纖維化為主要特點（圖6a、b）［23］。

4.1.2 鑒別診斷 PSVD主要與肝硬化鑒別。肝硬化在組織學上也存在結節(jié)再生，相比PSVD，肝硬化常可見完整的假小葉形成，肝硬化逆轉時，纖維間隔變細、離斷，可見匯管區(qū)殘基，稱為肝臟修復復合體（hepatic repair complex），易于與PSVD相混淆，患者既往肝硬化病史是與PSVD相鑒別的關鍵。

4.2 肝竇擴張

4.2.1 充血性心力衰竭 充血性心力衰竭是一種常見的臨床疾病，會導致血液的淤滯和靜脈系統回流壓力增加；常見引起充血性心力衰竭的疾病有肺源性心臟病、縮窄性心包炎、風濕性心瓣膜病以及心肌病等。而心力衰竭引起淤血性肝病的發(fā)病機制主要與肝靜脈壓升高、肝血流量降低和動脈血氧飽和度降低有關［24］。臨床表現有肝腫大、頸靜脈怒張、腹水、凹陷性水腫、黃疸等；生化特點以堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶及膽紅素的升高為主，影像學檢查可表現為下腔靜脈及肝靜脈的擴張。

由于下腔靜脈及肝靜脈淤血，肝臟病理鏡下早期可見肝竇擴張伴淤血（圖6c、d），有時可見早期靠近中央靜脈的位于肝小葉Ⅲ區(qū)的血竇內皮細胞發(fā)生壞死和局灶性炎性細胞浸潤，靜脈內膜增厚引起小靜脈管腔變窄導致肝竇微循環(huán)重新分布，肝細胞缺血缺氧，晚期星狀細胞活化，纖維組織增生，可見竇周纖維化及中央靜脈管壁纖維化。

4.2.2 鑒別診斷 布-加綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）又稱巴德-基亞里綜合征，定義為各種原因引起的從肝小靜脈至下腔靜脈回流至右心房入口的肝靜脈流出道的梗阻或狹窄［25］。其發(fā)病機制主要包括先天性血管發(fā)育異常、血栓機化、機械性損傷等方面。目前BCS的主要診斷方法是影像學，可見肝靜脈及肝段下腔靜脈的阻塞。

BCS急性期可見小葉中心和中心區(qū)肝竇明顯擴張淤血，肝靜脈分支也可見有新鮮血栓，而匯管區(qū)多無明顯病理改變［26］；當BCS進入慢性期，中央靜脈壁增厚，可見小葉中心-小葉中心的橋接纖維化，也可出現結節(jié)性再生性增生。

5 小結

綜上，即使肝組織鏡下所見基本正常，也需仔細觀察肝臟病理的細微表現，識別肝組織病理形態(tài)學特點，如肝細胞內異常沉積物，匯管區(qū)門靜脈支缺失或小膽管缺失等，以提高診斷的準確率、減少誤診及漏診率。對于肝組織學診斷困難的肝臟疾病，需通過臨床表現、生化、代謝篩查、影像學及基因檢測綜合分析以明確診斷并制訂治療方案。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張萌萌起草、撰寫文章；孟堯論文修改及支持性貢獻；趙新顏對文章的知識性內容作批評性審閱，指導，支持性貢獻。

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收稿日期：

2023-01-11；錄用日期：2023-02-18

本文編輯：林姣