《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》解讀

謝艷迪 封波 饒慧瑛

摘要：

《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》是以國內外慢性HBV感染的研究進展為依據，在既往多版指南基礎上進行更新和修訂而成。本文介紹了新版指南在自然史、無創纖維化診斷、治療等多方面的更新內容。尤其是進一步擴大了慢性HBV感染者的治療適應證，對干擾素的優勢人群選擇限定更清晰，對口服核苷（酸）類似物標準進行了更嚴格限制，對低病毒血癥患者的處理更加積極，對免疫耐受期兒童的治療也更積極。新版指南將為我國擴大篩查HBV感染者、提高診斷率、優化治療方案、規范臨床管理提供重要依據。

關鍵詞：乙型肝炎， 慢性; 乙型肝炎病毒; 診療準則

Interpretation of guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B （2022 edition）

XIE Yandi， FENG Bo， RAO Huiying. （Peking University Peoples Hospital， Peking University Hepatology Institute， Beijing 100044， China）

Corresponding author：

RAO Huiying， rao.huiying@163.com （ORCID：0000-0003-2431-3872）

Abstract：

Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B （2022 edition） are updated and revised based on the research advances in chronic hepatitis B virus infection in China and globally and the previous editions of the guidelines. This article introduces the updates in natural history and the noninvasive diagnosis and treatment of fibrosis. In particular， the guidelines further expand the indications for patients with chronic hepatitis B virus infection， clearly defines the selection of the population benefiting from interferon therapy， and strictly limits the standard of oral nucleos（t）ide analogues. Meanwhile， the guidelines also recommend more active treatment of patients with low-level viremia and children in the immune-tolerant phase. The new edition of the guidelines will provide an important basis for expanding the screening for hepatitis B virus infection， improving diagnostic rate， optimizing treatment regimens， and standardizing clinical management in China.

Key words：Hepatitis B， Chronic; Hepatitis B virus; Practice Guidelines

自2005年起，至今歷時18年，中華醫學會感染病學分會和肝病學分會發布并更新《慢性乙型肝炎防治指南》（下稱《指南》）共5版，在最新版的2022年《指南》［1］中，再次強調世界衛生組織提出的“2030年消除病毒性肝炎作為公共衛生危害”的目標，相較于2015年，2030年慢性乙型肝炎（CHB）新發感染率要減少90%，死亡率減少65%，診斷率達到90%和治療率達到80%［2］。因此需要更好地規范CHB的預防、診斷和治療，并大幅度提高CHB的診斷率和治療率（目前我國僅分別為22%和15%［3］），從而減少相關的死亡率。2022年版《指南》共33條推薦意見，204篇參考文獻（更新125篇），本文將更新內容簡介如下。

1 術語

更新了“HBV再激活”的定義：HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者接受免疫抑制治療或化學治療時，HBV DNA較基線升高≥2 lg IU/mL，或基線HBV DNA陰性者轉為陽性，或HBsAg由陰性轉為陽性。新版《指南》中刪除了“HBsAg陽性/抗-HBc陽性患者接受免疫抑制治療或化學治療時，HBV DNA較基線升高≥2 lg IU/mL”。

增加了“完全治愈”的定義：又稱病毒學治愈，停止治療后HBsAg持續陰性，伴或不伴抗-HBs出現，HBV DNA低于最低檢測下限，肝臟生化指標正常，同時肝細胞核內的cccDNA被清除。肝細胞核內是否存在cccDNA是“完全治愈”與“臨床治愈”的主要區別。

2 流行病學和預防

雖然2014年中國疾病預防控制中心調查數據顯示，我國HBsAg陽性率逐步下降［4］，但相較于2019年全球一般人群HBsAg流行率（3.8%）［5］，推算的我國2016年一般人群HBsAg流行率（6.1%）仍然有較大下降空間［6］。

新生兒乙型肝炎疫苗接種刪除了“重組中國倉鼠卵巢細胞乙型肝炎疫苗”的推薦，只推薦了“重組酵母乙型肝炎疫苗”。增加并強調了“HBeAg陽性母親或7月齡時低抗-HBs水平的兒童，應在2歲前及時加強免疫注射” ［7］。

3 病原學

增加了對“HBV整合及HBV突變的臨床意義”的描述：HBV可整合至宿主肝細胞基因組中，HBV整合被認為與HBsAg持續表達和肝細胞癌（HCC）發生密切相關［8-9］。HBV突變率較高，逆轉錄酶區的突變多與核苷（酸）類似物（NAs）耐藥有關，前S/S區、基本核心啟動子區、前C/C區的部分突變可能與發生急性肝功能衰竭和HCC有關［10］。

4 自然史及發病機制

慢性HBV感染自然史分期曾采用免疫學概念來描述，但尚缺乏直接的免疫學證據支持和免疫學指標界定。新版《指南》采用病毒學、生物化學及組織學指標，參考國際多部乙型肝炎防治指南，將自然史分期更新為：HBeAg陽性慢性HBV感染、HBeAg陽性CHB、HBeAg陰性慢性HBV感染和HBeAg陰性CHB（表1）。新版《指南》增加了對“不確定期”的解釋：部分未經治療的慢性HBV感染者隨訪1年，按其HBV DNA、ALT水平及組織學均難以明確歸于以上4期，在文獻中被稱為“不確定期”慢性HBV感染者，約占28%～55%［11-12］。所謂“不確定期”患者，并不是指他們處于一個獨立的期，而是指他們難以被明確分期。本次指南修訂后，對自然史劃分標準更加明確，所謂“不確定期”患者的比例會大幅度減少，更有利于擴大抗病毒治療人群。

5 實驗室檢查

增加了對“高靈敏試劑檢測HBV DNA”的推薦，強調了其臨床意義：對HBsAg陽性者，包括正在接受抗病毒治療的CHB 患者，應盡可能采用高靈敏且檢測線性范圍大的HBV DNA檢測方法（定量下限為10～20 IU/mL）。有助于檢出低病毒載量的患者，以便盡早開始抗病毒治療或及時調整治療方案。

在HBV新型標志物檢測中將HBV RNA、乙型肝炎核心相關抗原（HBcrAg）順序前調，增加了HBV RNA與其他血清學標志物（HBV DNA或HBcrAg）的聯合在預測NAs停藥后復發風險的應用。增加了

HBcrAg在預測NAs停藥后HBsAg消失的應用［14］。增加了對“抗-HBc定量臨床意義”的描述：抗-HBc定量水平與肝組織纖維化程度呈正相關［15］ 。有研究［16-19］討論了其在區分疾病分期、預測抗病毒療效、停藥后復發、預測慢加急性肝衰竭臨床預后等方面的應用。

6 肝纖維化無創檢查技術

更新了“CHB患者抗病毒治療后肝纖維化逆轉及臨床結局預測因素”的研究結果：AST、APRI和FIB-4的動態變化均無法準確反映CHB患者抗病毒治療后的肝纖維化逆轉情況及臨床結局［20-21］。CHB患者抗病毒治療26周瞬時彈性成像（TE）顯著下降，可能是纖維化逆轉和炎癥消退的共同作用，TE結果的動態變化能否反映CHB患者抗病毒治療后的纖維化逆轉和臨床結局仍需更多研究證實［22-23］。

由于目前尚無診斷肝纖維化TE界值的統一標準，新版《指南》刪除了關于“TE的肝纖維化診斷界值”描述。增加了“TE測定脾硬度值（SSM）臨床應用”的描述：SSM被認為可以用來除外（＜21 kPa）或診斷（＞50 kPa）臨床顯著門靜脈高壓［24］，還可作為附加手段進一步識別有高風險食管靜脈曲張的患者。有研究［25］發現，在病毒學抑制的乙型肝炎肝硬化患者中，肝硬度值＜20 kPa、血小板計數＞150×109/L且SSM≤46 kPa可除外高風險食管靜脈曲張，免去胃鏡篩查。

7 臨床診斷

新版《指南》中“肝硬化再代償”的定義更加明確：在病因消除或控制的基礎上，至少1年內不再出現腹水（不用利尿劑）、肝性腦病（不用乳果糖或利福昔明）、食管胃靜脈曲張出血等嚴重并發癥，伴穩定的肝功能改善［26］。我國學者提出了“穩定肝功能改善”的標準：終末期肝病模型評分（MELD）＜10和/或Child-Pugh A級（Alb＞35 g/L、INR＜1.5及TBil＜34 μmol/L）［27］。

8 抗病毒治療的適應證

對比國際乙型肝炎防治指南，新版《指南》提出了目前最寬泛的抗病毒治療指征（非常接近于“Treat All”策略），旨在最大限度擴大抗病毒治療的人群。既往《指南》中抗病毒治療指征可以認為是“雪中送炭”，而新版《指南》中抗病毒治療指征可謂是“錦上添花” 。

更新1：建議降低啟動抗病毒治療的ALT閾值。多項研究結果顯示，即使在ALT＜正常值上限（ULN）的患者中，ALT水平仍與肝臟病理學顯著炎癥壞死（≥G2）和纖維化（≥F2）相關［28］，且與肝硬化失代償事件（腹水、肝性腦病等）和HCC的發生相關［29］。新版《指南》從擴大治療、提高治療覆蓋率的角度出發，建議降低ALT治療閾值，以進一步減少相關的肝臟炎癥、纖維化、肝硬化、HCC及肝病相關死亡。國際多部指南將ALT治療閾值定為男性30 U/L，女性19 U/L［29］，但該ALT治療閾值是否適用于中國CHB患者尚待進一步證實。

更新2：應強化對有疾病進展風險患者的抗病毒治療。近期較多研究和已發布的國外指南均指出，有HBV相關肝硬化或HCC家族史、年齡＞30歲，分別是疾病進展與HCC發生的兩個獨立危險因素［30-31］。因此，2019年版《指南》中，針對血清HBV DNA 陽性、ALT 正常的患者，“肝硬化或HCC家族史且年齡＞30歲”是啟動治療的條件之一，而新版《指南》中將“肝硬化或HCC家族史”與“年齡＞30歲”作為兩個獨立的啟動治療條件分列出來，只要符合一項即可啟動治療。

更新3：應強化對肝硬化患者的抗病毒治療。有研究［32］提示，即使是HBV DNA陰性的代償期肝硬化患者，如果不抗病毒治療，HCC累積發生率也顯著高于接受抗病毒治療的其他患者。國際多部指南和共識也因這些患者存在較高疾病進展風險而建議積極抗病毒治療［31，33-34］。因此，對于代償期乙型肝炎肝硬化患者由“HBV DNA陽性建議抗病毒治療”更新為“HBsAg陽性建議抗病毒治療”。

更新4：無創指標可作為是否啟動抗病毒治療的重要參考。

更新5：未達抗病毒治療指征的患者，由“每3～6個月隨訪1次”更新為“每6～12個月隨訪1次”。

9 NAs治療

更新了“恩替卡韋（ETV）安全性”數據：ETV安全性較好，在隨訪10年的全球多中心隊列研究中，僅0.2%應用ETV的患者出現嚴重不良反應［35］。

更新了“富馬酸替諾福韋酯（TDF）耐藥率和骨腎安全性”數據：TDF耐藥率極低，在臨床研究中8年累積耐藥發生率為0。但觀察性研究［36］提示，使用TDF的患者，尤其對高齡或絕經期患者，有新發或加重腎功能損傷及骨質疏松的風險。

增加了“ETV與TDF在降低HCC風險的對比”數據：來自韓國和中國香港地區的兩項隊列研究［37-38］顯示，長期應用TDF治療CHB對降低HCC風險優于ETV。但國內外其他大型隊列研究［39-40］卻顯示，TDF與ETV降低HCC發生風險的效果相似。基于以上研究的多個薈萃分析［41-42］也未能得出一致的明確結論。

更新了“富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）的療效與安全性”數據：長期應用TAF的療效與TDF相比，病毒學應答率相似，生物化學應答率更優［43-44］。TAF安全性較好，在骨代謝和腎臟安全性方面優于TDF，但可能有影響脂質代謝的風險［44］。TAF可在ETV部分病毒學應答的患者中應用［45］。

增加了“艾米替諾福韋（TMF）的療效與安全性”數據：TMF Ⅲ期臨床試驗顯示，TMF治療96周的病毒學應答率與TDF相似，生化學應答率略優于TDF。TMF的骨、腎安全性較好。TMF治療48周的血脂異常發生率高于TDF，但96周持續治療顯示血脂在48周后趨于穩定［46］。

更新了“初始NAs治療藥物”推薦：刪除了“替比夫定（改善eGFR）和拉米夫定（阻斷母嬰傳播）”的內容。CHB患者首選ETV、TDF、TAF或TMF治療。代償期肝硬化患者，推薦采用ETV、TDF、TAF進行長期抗病毒治療。失代償期肝硬化患者，推薦采用ETV或TDF長期治療。

更新了“NAs耐藥挽救治療方案”推薦：ETV和ADV耐藥的患者，除了可選擇“ETV聯合TDF，或ETV聯合TAF”，也可選擇“換用TDF或TAF”［43-44］。

更新了“NAs停藥標準”：新版《指南》中NAs停藥標準更嚴格，即使對于HBeAg陽性CHB患者，也強調長期用藥，最好至HBsAg消失再停藥。如希望停藥，治療1年HBV DNA低于檢測下限、ALT復常和HBeAg血清學轉換，再鞏固治療至少3年（每隔6個月復查1次）仍保持不變，且HBsAg＜100 IU/mL，可嘗試停藥，但應嚴密監測，延長療程可減少復發。對于HBeAg陰性CHB患者，建議HBsAg消失和/或出現抗-HBs，且HBV DNA檢測不到，鞏固治療6個月仍檢測不到者，可停藥隨訪。

10 干擾素-α（IFN-α）治療

更新了“IFN治療優勢人群”的推薦意見：在一些符合條件的患者中，如NAs治療后HBV DNA定量低于檢測下限、HBeAg陰轉，且HBsAg＜1 500 IU/mL時，結合患者意愿可考慮加用PEG-IFN-α治療，以追求臨床治愈。

增加了“治療24周HBsAg數值及HBsAg動態變化對于IFN療程的指導”：治療24周后，若HBsAg＜200 IU/mL或下降＞1 lg IU/mL，建議繼續NAs聯合PEG-IFN-α治療至48～96周；治療24周后，若HBsAg仍≥200 IU/mL，可考慮停用PEG-IFN-α，繼續NAs治療。

11 慢性HBV感染者的監測和隨訪管理

增加了“HCC的篩查與監測”，強調對疾病進展風險人群的監測：我國學者研發的aMAP評分將慢性HBV感染者分為HCC低、中、高風險組，HCC年發生率分別為0～0.2%、0.4%～1.0%和1.6%～4.0%［47］。所有慢性HBV感染者（不論是否正在接受治療）均應每6個月通過AFP和腹部超聲檢查以進行HCC篩查；對于高風險人群，建議應至少每3～6個月篩查1次，必要時行增強CT或增強MRI。

12 特殊人群抗病毒治療

12.1 應答不佳及低病毒血癥患者 國內外多項研究結果提示，抗病毒治療后低病毒血癥與CHB肝纖維化進展、發生失代償期肝硬化及HCC風險，以及長期生存率降低密切相關［48］。新版《指南》中“CHB患者NAs治療48周（肝硬化患者NAs治療24周），HBV DNA可檢出者（HBV DNA＞20 IU/mL），可調整NAs治療”。相較于2019年版《指南》調整治療的臨界值“HBV DNA＞2×103 IU/mL”，對于低病毒血癥患者的處理更加積極。

12.2 應用化學治療、靶向治療和免疫抑制劑治療的患者 增加了HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者除“接受B淋巴細胞單克隆抗體、進行造血干細胞移植”外，如“伴進展期肝纖維化/肝硬化”也應預防性抗病毒治療。

12.3 妊娠相關情況處理 妊娠期間抗病毒治療NAs推薦TDF，刪除了“替比夫定”的推薦。如合并腎功能不全，可考慮使用TAF治療。TAF及TMF的妊娠安全性尚需更多數據。

研究［49］顯示，HBeAg陽性孕婦中，HBV DNA水平和HBsAg水平及HBeAg水平均呈正相關，而且約85%未經抗病毒治療的HBeAg陽性孕婦HBV DNA水平＞2×105 IU/mL，因此，在沒有條件常規開展HBV DNA定量檢測的地區，母親HBeAg陽性可作為抗病毒治療預防HBV母嬰傳播的替代指標。

12.4 兒童患者 更新了“ALT升高的HBeAg陽性CHB兒童患者有限療程干擾素治療”的目標：由2019年指南的“實現HBeAg血清學轉換”更新為新版指南的“實現臨床治愈（HBsAg陰轉伴或不伴抗-HBs出現）。

對免疫耐受期兒童治療更積極：2019年版《指南》中“兒童HBV感染者如果處于免疫耐受期，暫不考慮抗病毒治療”。有研究［50］顯示，經過肝穿刺組織學檢查發現90%的免疫耐受期患兒在肝組織上有一定程度的炎癥活動和/或纖維化，其中重度肝纖維化和肝硬化可達10.9%。有數據［51］顯示兒童HBV感染抗病毒治療安全、有效，且1～7歲的“所謂免疫耐受期”患兒接受治療后可顯著提高HBV DNA陰轉率、HBeAg血清學轉換率和HBsAg清除率。因此，新版《指南》推薦“對于HBV DNA陽性，ALT＜ULN的患兒需行肝組織學評估，如肝組織學分級G≥1，應給予抗病毒治療；對于年齡1～7歲的患兒，即使缺少肝臟病理學檢查結果，在充分溝通及知情同意的前提下，也可考慮抗病毒治療。”

12.5 腎損傷患者 慢性腎臟病患者、腎功能不全或接受腎臟替代治療的患者，抗病毒治療刪除了“替比夫定”的推薦。

13 小結

綜上所述，新版《指南》是以國內外慢性HBV感染的研究進展為依據，在既往多版《指南》基礎上進行更新和修訂而成。新版《指南》更新了慢性HBV感染自然史分期，解釋了“不確定期”，從而更利于理解。進一步擴大了HBV感染者的治療適應證，將TMF列入一線抗病毒藥物，對IFN的優勢人群選擇限定更清晰。引用了多項我國學者的研究結果，包括無創肝纖維化診斷、穩定肝功能改善的定義、疾病進展風險模型等，充分顯示了我國學者的國際學術地位提升。另外，新版《指南》對NAs停藥標準進行了更嚴格限制，對低病毒血癥患者的處理更加積極，對免疫耐受期兒童的治療也更積極。新版《指南》將為我國擴大篩查HBV感染者、提高診斷率、積極優化治療、規范的管理提供重要依據。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：封波、饒慧瑛提供寫作思路并修改論文；謝艷迪負責查閱文獻，撰寫文章；饒慧瑛負責最終定稿。

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收稿日期：

2023-05-19；錄用日期：2023-06-22

本文編輯：朱晶

引證本文：

XIE YD， FENG B， RAO HY.? Interpretation of Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B （2022 edition）

［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（7）： 1553-1559.

謝艷迪， 封波， 饒慧瑛.

《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》解讀

［J］. 臨床肝膽病雜志， 2023， 39（7）： 1553-1559.