棘白菌素類抗真菌藥不良反應文獻分析

摘要：目的 了解棘白菌素抗真菌藥致藥品不良反應類型及特點，為臨床合理使用棘白菌素類抗真菌藥提供參考和依據。方法 通過文獻檢索，收集《中國期刊全文數據庫》、Pubmed等中英文數據庫2000年—2022年6月棘白菌素類抗真菌致不良反應相關文獻，剔除不符合要求的文獻，進行歸類整理與分析。結果 共檢索到文獻114篇，報道卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈所致藥物不良反應共2 870例。其中，報道卡泊芬凈所致藥物不良反應1 407例；米卡芬凈所致藥物不良反應734例；阿尼芬凈所致藥物不良反應729例。以引起消化系統、全身性反應、皮膚及附件不良反應多見。結論 臨床注意合理選用棘白菌素抗真菌藥，應盡可能避免或減少藥物不良反應的發生，從而保障患者用藥安全有效。

關鍵詞：抗真菌藥；棘白菌素；藥物不良反應；合理用藥；文獻分析；安全性

中圖分類號：R978" " " " "文獻標志碼：A" " " " "文章編號：1001-8751（2023）02-0123-04

Literature Analysis of Adverse Drug Reactions Induced by Echinocandins

Zeng Fang-fang1，" "Liu Ying2

（1 Community Health Service Center of Chongqing Daping Street，" " Chongqing" " 400042；2 Department of Pharmacy， The Third People’s Hospital of Chengdu，" " Chengdu" " 610031）

Abstract： Objective To investigate the incidence， type and constitution ratio of" adverse drug reactions（ADR） caused by echinocandins， as well as the related factors， so as to provide reference and evidences for the rational use of echinocandins. Methods By literature retrieving， relevant literatures related to adverse drug reactions caused by echinocandins from 2000 to 2022 were collected from CNKI， Wanfang Data and VIP full-text data base ， and categorizing and analyzing these literatures after excluding the nonconforming literatures. Result A total of 114 literatures were retrieved， and 2870 cases of adverse reactions caused by caspofungin or micafungin or anidulafungin were reported. Among these cases，1407 caused by caspofungin， 734 caused by micafungin，729 caused by anidulafungin were reported. The adverse reactions were common in digestive system， anaphylaxis， skin and adnexa.Conclusion Great importance should be attached to the rational use of echinocandins so as to avoid or reduce ADR incidence， ensure the safety and effectiveness of medication for patients.

Key words： antifungal drugs;" "echinocandins;" "adverse drug reaction;" "rational use;" "literature analysis;" "safety

近年來，隨著免疫抑制劑、廣譜抗菌藥物、糖皮質激素等的廣泛使用以及腫瘤放化療、實體器官移植等技術的廣泛開展，真菌所致感染的發病率呈逐年升高的趨勢[1-2]。自第一個抗真菌藥物兩性霉素問世以來[3]，各種類抗真菌藥如多烯類、三唑類等成為治療真菌感染的重要基石。棘白菌素類抗真菌藥是近年來應用于臨床的一種新型抗真菌藥，該類藥物作用于真菌細胞壁的環脂肽，抑制1，3-β-D-葡聚糖的合成[4]，因人體及哺乳動物細胞無細胞壁，理論上這類藥物對人體安全系數較高。目前棘白菌素類抗真菌藥有卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈（尚未在國內上市）先后被批準上市；第二代棘白菌素Rezafungin （RZF）正在進行臨床試驗[5]。隨著此類藥物在臨床的廣泛研究與應用，其藥品不良反應（Adverse drug reactions，ADR）報道也逐漸增多，本文對卡泊芬凈自2001年上市以來，有關卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈三種棘白菌素類抗真菌藥的ADR文獻報道進行回顧性綜述分析，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

中文數據庫：中國知網、萬方數據庫、中國醫院數據圖書館、維普數據庫。英文數據庫：PubMed、Embase、CENTRAL。中文檢索以藥品通用名卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈、藥物不良反應為關鍵詞檢索。英文檢索以caspofungin/micafungin/anidulafungin 、adverse drug reaction為關鍵詞檢索。檢索時間2001—2022年。

1.2 資料入選與排除標準

（1）納入標準：臨床試驗或案例報道中有關卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈ADR的統計文獻、ADR 癥狀的相關報道等。

（2）排除標準：有關卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈的動物實驗研究、體外試驗、綜述性文獻、非全文文獻及其他與卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈ADR無關的文獻和信件類文章。

1.3 統計分析方法

根據文獻提供的資料，針對發表時間、文獻類型、國籍等特征分類整理卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈發生ADR的例數，應用Excel對數據進行匯總篩選，對ADR情況進行歸類病分析。

2 結果

2.1 納入文獻特征

本研究共納入114篇文獻，其中中文文獻68篇、英文文獻46篇。有關卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈ADR文獻分別為60篇、37篇、17篇。文獻類型均以臨床研究占多數，卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈相關ADR文獻類型見表1。

2.2 性別及年齡分布

三種藥物所致ADR年齡分布范圍從新生兒跨度到90歲以上高齡患者。卡泊芬凈所致ADR患者年齡分布范圍為7 d～95歲；米卡芬凈所致ADR患者年齡分布范圍為21 d～92歲；阿尼芬凈所致ADR患者年齡分布范圍為8 d～91歲；除個案/病例報告類文獻明確了發生ADR患者的性別和年齡，其余均不詳。

2.3 給藥途徑及劑量

所有病例記錄的給藥途徑均為靜脈給藥，經驗性治療為d1給予單次負荷劑量，隨后給予一定的維持劑量。卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈負荷劑量及維持劑量分別為70 mg/50 mg、100 mg/50 mg、200 mg/100 mg。

2.4 卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈致ADR的發生類型及構成比

共計報道卡泊芬凈所致藥物不良反應1 407例（其中120例是與其他藥物合用）ADR發生率較高部位/系統為全身反應、肝膽系統、胃腸道；共計報道米卡芬凈所致藥物不良反應734例（其中15例是與其他藥物合用），ADR發生率較高部位/系統為胃腸道、肝膽系統、皮膚及附件；共計報道阿尼芬凈所致藥物不良反應729例（其中39例是與其他藥物合用），ADR發生率較高部位/系統為胃腸道、全身反應、心血管系統。三種棘白菌素藥物所致ADR發生類型及構成比分別見表2、表3、表4。

2.5 ADR的轉歸

三種棘白菌素類藥物引起的ADR病例中，其中個案報道的ADR病例[6-11]均在停藥或對癥治療后恢復正常。

3 分析與討論

本研究顯示，現目前報道的幾種棘白菌素類抗真菌藥的ADR相關文獻以臨床研究為主（個案報道僅占12%），比較缺乏具體臨床應用中的數據。筆者認為有幾方面原因，一是由于這類藥均為2000年以后“出生”的新藥，在臨床中的使用頻率和經驗不如伏立康唑等三唑類抗真菌藥；加之我國目前僅批準了卡泊芬凈和米卡芬凈兩個品種，使得應用數據偏少。二是棘白菌素類價格較為昂貴，醫保限制為“三唑類衍生物無效的念珠菌血癥；其他治療無效或不能耐受的侵襲性霉菌病的二線治療”。三是這類藥物目前尚無口服劑型，臨床使用受到一定限制。因而其使用并不是十分廣泛，故ADR報道的案例數較少。

本研究中三種藥物所致ADR類型/部位特點，卡泊芬凈和米卡芬凈所致肝功能異常占比位居前二，表現為肝酶升高、膽紅素升高等；相對比，阿尼芬凈所致肝功異常ADR比例不及卡泊芬凈和米卡芬凈。其機制可能為[1]：卡泊芬凈與米卡芬凈均需要在肝臟經過Ⅱ相反應代謝，而阿尼芬凈通過在血漿中化學降解和非特異性肽酶降解，故肝功能受阿尼芬凈影響較小。卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈均不通過肝臟細胞色素P450系統代謝[5]，能夠避免一些潛在的因藥物代謝酶的相互作用。因此在臨床用藥中，在不考慮藥物可及性的基礎上，可以推薦選用藥物相互作用代謝較少的卡泊芬凈和米卡芬凈，但需要密切監測肝功能。如本身有肝損傷，為避免進一步加重肝臟負擔可優先推薦選用阿尼芬凈。

本研究收集到的ADR病例中，涉及心血管系統ADR占比雖不及消化系統，但由于其可能在給藥過程中導致血流動力學不穩定而危及生命，應予以高度重視。有研究顯示[12]，在2004年—2012年期間，美國FAERS系統（FDA adverse event reporting system， FAERS），收集到的11 761件關于棘白菌素類藥物的不良事件中，心功能異常事件占17%。每年報道卡泊芬凈引起心衰事件3.5件，而米卡芬凈和阿尼芬凈平均每年1件。Stover等[13]研究報道，棘白菌素類引起心血管不良反應更容易發生在男性患者中。這幾種棘白菌素藥物引起心功能異常的不良反應機制尚不明確，但有體內動物實驗表明，可能與心肌細胞線粒體腫脹和肌肉損傷有關[11]。因此，在臨床中使用卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈時，應該密切監護患者心臟功能，特別是有心臟基礎疾病的男性患者。

全身性反應如過敏反應、發熱、寒戰等也是這幾種藥物的常見ADR。研究顯示免疫系統參與的藥物過敏反應約占藥物不良反應發生率的16.7%[14]。因而藥物誘發過敏反應的機制十分復雜，包括一系列細胞因子、淋巴細胞、補體等引起的炎癥瀑布。過敏反應不僅僅累及皮膚，也可累及肝臟、心臟、腎臟、造血系統等各種器官和組織，故在使用抗真菌藥物前應詳細詢問患者及其家族的過敏史。另有研究顯示輸注卡泊芬凈、米卡芬凈或阿尼芬凈過程中出現發熱、寒戰等考慮可能跟組胺釋放相關[12]。故提示臨床用藥為減少輸液時發熱、畏寒等表現應降低輸液速度，必要時要暫停輸注，并可考慮對癥使用抗組胺藥物。

4 結語

卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈所致ADR，均可累及全身多部位、多器官，可能給患者帶來不良結局，嚴重時可能危及生命。雖然均為棘白菌素，但由于不同的代謝過程等特性，導致ADR類型有所差異。因三種藥物上市時間均不算太長，還比較缺乏臨床應用研究中的相關數據；所致ADR機制也還有待進一步深入研究。臨床用藥中，應根據患者基礎疾病、肝腎功能等具體情況，個體化地選擇三種藥物，做到ADR早發現、早處理；并結合患者實際選擇的藥物制定嚴格的藥物安全性監護計劃，保障合理用藥。

參 考 文 獻

張詩琪， 程德云. 棘白菌素類抗真菌藥物的臨床應用進展[J]. 醫學綜述， 2020， 26（05）： 986-990.

劉瀟， 龍騰騰， 郭春麗. 唑類抗真菌藥物耐藥機制的研究進展[J]. 廣東醫學， 2016（8）： 1248-1250.

唐炯， 劉穎. 抗真菌藥物不良反應文獻分析[J]. 國外醫藥抗生素分冊， 2020， 41（04）： 320-324.

張樹敬， 楊帆. 棘白菌素類藥物[J]. 中國感染與化療雜志， 2012， 12（05）： 393-396.

Thompson George R， Soriano A， Skoutelis A， et al. Rezafungin versus caspofungin in a phase 2， randomized， double-blind study for the treatment of candidemia and invasive candidiasis-the STRIVE trial. [J]. Clinical infectious diseases ： an official publication of the Infectious Diseases Society of America， 2020， 73（11）. 1-21.

張慧慧， 李偉， 嚴建良， 等. 卡泊芬凈致大皰性表皮松解型藥疹1例[C]//.2018年浙江省醫學會皮膚病學分會暨浙江省醫師協會皮膚科醫師分會學術年會論文匯編，浙江，2018.

王志清， 朱文艷， 張艷， 等. 米卡芬凈誘發溶血二例[J]. 中華臨床醫師雜志， 2013， 7（13）： 6211-6212.

肖桂榮， 唐堯. 米卡芬凈致急性心力衰竭一例[J]. 華西醫學， 2011， 26（11）： 1615-1616.

張麒， 駱雷鳴. 卡泊芬凈致粒細胞減少[J]. 藥物不良反應雜志， 2007， 2： 135-136.

袁菲. 1例米卡芬凈致溶血伴急性腎功能衰竭患者的護理[J]. 護理實踐與研究， 2014， 11（06）： 155-156.

Fink M， Zerlauth U， Kaulfersch C， et al. A severe case of haemodynamic instability during anidulafungin administration[J]. J Clin Pharm Ther， 2013， 38： 241-242.

Cleary J D， Stover K R. Antifungal-associated drug-Induced cardiac disease[J]. Clinical Infectious Diseases， 2015， 61（12）： 662-668.

Stover K R， King S T， Cleary J D. Cardiac toxicity of the echinocandins： chance or cause and effect association？ [J]. J Clin Pharm Ther， 2014， 39： 1–3.

劉樺， 張佳麗. 藥物過敏反應的免疫學機制研究進展[J]. 中國現代應用藥學， 2006， 4： 284-286.