歸脾湯對心脾兩虛型缺鐵性貧血患者攜氧能力的影響※

吳志豪 姜一陵 鄭 秦 石 嶺 張愛萍 徐海濤 夏 黎 羅梅宏△

(1.上海市寶山區中西醫結合醫院、上海中醫藥大學附屬曙光醫院寶山分院血液科,上海 201999;2.上海中醫藥大學2020級碩士研究生,上海 201203)

缺鐵性貧血(iron deficiency anemia ,IDA)是指體內的儲存鐵耗盡、不能滿足正常紅細胞生成需要時發生的貧血,是貧血的最常見類型[1]。據世界衛生組織(WHO)的調查報告顯示,全世界約有10%～30%的人群有不同程度的缺鐵,男性發病率約10%,女性發病率則>20%,亞洲發病率高于歐洲,在發展中國家孕婦發病率高達52%,是全球四大營養性疾病之一[2-3]。IDA的治療原則主要是針對貧血發病機制進行對癥應用鐵劑治療,但患者長期應用鐵劑可能會出現胃腸不適、靜脈炎等副作用,導致患者依從性不佳。我們前期研究發現,歸脾湯對中度貧血患者2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)水平升高較明顯,推測其改善患者缺氧癥狀可能與改善紅細胞攜氧能力有關[4],但有關歸脾湯對IDA患者缺氧癥狀改善情況的研究未見報道。因此本研究通過隨機、雙盲、安慰劑對照研究,觀察歸脾湯對心脾兩虛型IDA患者的治療效果,探討歸脾湯改善IDA患者缺氧癥狀的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年6月至2021年8月就診于上海市寶山區中西醫結合醫院血液科的心脾兩虛型IDA患者67例,同時選擇同期健康體檢者46例為健康對照組,并將心脾兩虛型IDA患者按照隨機數字表法分為2組,即歸脾湯組和安慰劑組。歸脾湯組30例,均為女性,年齡23～68歲,中位年齡41歲。安慰劑組37例,均為女性,年齡19～68歲,中位年齡39歲。健康對照組46例,均為女性,年齡28～55歲,中位年齡41歲。3組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準

1.2.1.1 西醫診斷標準 西醫診斷參考《血液病診斷及療效標準》中IDA的診斷標準[5]。①貧血為小細胞低色素性:男性血紅蛋白(Hb)<120 g/L,女性Hb<110 g/L,孕婦Hb<100 g/L,紅細胞平均體積(MCV)<80 fL,平均紅細胞血紅蛋白含量(MCH)<27 pg,平均紅細胞血紅蛋白濃度(MCHC)<32%;②有明顯缺鐵的病因和臨床表現;③血清鐵(SI)<8.95 μmol/L,總鐵結合力(TIBC)>64.44 μmol/L;④轉鐵蛋白飽和度(TS)<15%;⑤骨髓鐵染色顯示骨髓小粒可染鐵消失,鐵粒幼紅細胞<15%;⑥紅細胞游離原卟啉(FEP)>0.9 μmol/L(全血),或血液鋅原卟啉(ZPP)>0.96 μmol/L(全血),或FEP/Hb>4.5 μg/g Hb;⑦血清鐵蛋白(SF)<12 μg/L;⑧血清可溶性轉鐵蛋白受體(sTfR)>26.5 nmol/L;⑨鐵劑治療有效。符合第①項和第②～⑨項中任何2項及以上者,即可診斷為IDA。

1.2.1.2 中醫診斷標準 中醫診斷參考《實用中醫血液病學》中心脾兩虛型IDA的診斷標準[6]。心脾兩虛辨證主癥:神疲乏力,心悸氣短,胸悶,頭暈目眩,納差食少;次癥:面色萎黃,失眠多夢,腹脹,便溏;舌脈:舌淡,苔薄白,脈細弱。具備主癥2項,或主癥1項加次癥2項,參考舌脈即可診斷。

1.2.2 納入標準 符合上述中西醫診斷標準;性別不限,年齡18～75歲;能夠接受本課題所限定的中藥治療并簽署知情同意書,經上海市寶山區中西醫結合醫院醫學倫理委員會批準。

1.2.3 排除標準 正在接受其他鐵劑治療者;合并有嚴重肝、腎功能不全者;合并心、腦、肺、內分泌及胃腸道嚴重原發病者,或精神病患者;重度貧血需要輸血治療者;除本課題所限定的治療藥物還需其他藥物治療者;全血細胞減少者。

1.3 治療方法 2組心脾兩虛型IDA患者均常規給予鐵劑治療,根據患者具體的缺鐵情況選用琥珀酸亞鐵緩釋片(金陵藥業股份有限公司,國藥準字H20010307)口服,或蔗糖鐵注射液(瑞士維福國際公司,進口藥品注冊證號H20130636)靜脈滴注。

1.3.1 歸脾湯組 予歸脾湯治療。藥物組成:黃芪15 g,黨參10 g,炒白術10 g,木香10 g,茯苓12 g,當歸10 g,酸棗仁20 g,遠志10 g,大棗15 g,龍眼肉10 g,炙甘草6 g,生姜9 g。上述藥物均采用江陰天江藥業有限公司生產的中藥配方顆粒,每日1劑,分早、晚飯后溫開水沖服。

1.3.2 安慰劑組 予安慰劑對照。安慰劑由江陰天江藥業有限公司制備,主要成分包括麥芽糊精、乳糖、食用色素,按現代制藥工藝及安慰劑規范制備工藝制成顆粒劑,外包裝、口味、顏色均與歸脾湯顆粒劑相同。每日1劑,分早、晚2次溫開水沖服。

1.3.3 療程 2組均治療4周后統計療效。

心理健康課程并不僅僅是把基本的理論知識傳遞給學生，更是要讓學生通過多樣化的課程方法做好心理調節。因此，在進行課程安排時，也要按照這兩部分來展開。首先，在理論知識普及部分，教師要利用多樣化的授課方式讓學生融入心理課程中。其次，通過理論知識學習后，教師要讓學生進行有效的運用。例如，某校為了充分讓學生掌握心理健康課程，發揮心理健康的作用，開展了“我是心理醫生”的角色扮演活動，通過讓學生對有心理問題的案例進行分析與“治療”，利于增強學生的學習自信心，并培養其良好的心理素養。

1.4 觀察指標及方法 ①治療前比較心脾兩虛型IDA組(包括歸脾湯組和安慰劑組)與健康對照組氧分壓(PO2)、血氧飽和度(SaO2)及半飽和氧分壓(P50)差異情況。②比較歸脾湯組和安慰劑組治療前后中醫癥狀積分變化情況,參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]中相關內容擬定評分標準,其中主癥神疲懶言、頭暈目眩、納差食少、體倦乏力、心悸、氣短根據無、輕、中、重分別記為0、2、4、6分,次癥面色萎黃、食后腹脹、大便異常、失眠根據無、輕、中、重分別記為0、1、2、3分。③比較歸脾湯組和安慰劑組治療前后紅細胞參數指標[包括Hb、紅細胞壓積(HCT)、紅細胞計數(RBC)、MCV及網織紅細胞比例(RET)]、SI、SF及促紅細胞生成素(EPO)水平變化情況。④比較歸脾湯組和安慰劑組治療前后P50水平變化情況,并將2組患者按照中醫癥狀積分情況分為低積分者和高積分者,≤10分為低積分,>10分為高積分,進一步比較2組不同中醫癥狀積分患者治療前后P50水平變化情況。

1.5 療效標準 臨床痊愈:臨床癥狀、體征消失或基本消失,中醫癥狀積分減少≥95%;顯效:臨床癥狀、體征明顯改善,中醫癥狀積分減少≥70%;有效:臨床癥狀、體征均有好轉,中醫癥狀積分減少≥30%;無效:臨床癥狀、體征均無明顯改善,甚或加重,中醫癥狀積分減少不足30%[7]。

2 結果

2.1 治療前心脾兩虛型IDA組與健康對照組PO2、SaO2及P50水平比較 心脾兩虛型IDA組PO2、SaO2及P50水平較健康對照組均有下降趨勢,但僅P50水平比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前心脾兩虛型IDA組與健康對照組PO2、SaO2及P50水平比較

2.2 歸脾湯組和安慰劑組療效比較 歸脾湯組總有效率76.67%(23/30),安慰劑組總有效率32.43%(12/37),歸脾湯組總有效率高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 歸脾湯組和安慰劑組療效比較 例(%)

2.3 歸脾湯組和安慰劑組治療前后中醫癥狀積分變化比較 與本組治療前比較,歸脾湯組治療后神疲懶言、頭暈目眩、體倦乏力、心悸、氣短、面色萎黃、失眠評分及總分均降低(P<0.05),安慰劑組僅心悸、氣短、面色萎黃評分及總分降低(P<0.05),且歸脾湯組治療后納差食少、體倦乏力、面色萎黃、食后腹脹、大便異常評分及總分均低于安慰劑組(P<0.05)。見表3。

表3 歸脾湯組和安慰劑組治療前后中醫癥狀積分變化比較 分,

2.4 歸脾湯組和安慰劑組治療前后紅細胞參數指標變化比較 與本組治療前比較,2組治療后紅細胞參數指標Hb、HCT、RBC、MCV及RET水平均升高(P<0.05),但2組治療后紅細胞參數Hb、HCT、RBC、MCV及RET水平組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 歸脾湯組與安慰劑組治療前后紅細胞參數指標變化比較

2.5 歸脾湯組和安慰劑組治療前后SI、SF及EPO水平變化比較 與本組治療前比較,2組治療后SI及SF水平均升高(P<0.05),EPO水平均降低(P<0.05),但2組治療后SI、SF及EPO水平組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。歸脾湯組和安慰劑組治療前后SI、SF及EPO水平變化比較。見表5。

表5 歸脾湯組和安慰劑組治療前后SI、SF及EPO水平變化比較

2.6 歸脾湯組和安慰劑組治療前后P50水平變化比較 2組治療前后P50水平比較差異均無統計學意義(P>0.05),均無明顯變化。見表6。

表6 歸脾湯組與安慰劑組治療前后P50水平變化比較

2.7 歸脾湯組和安慰劑組不同中醫癥狀積分患者治療前后P50水平變化情況 與本組治療前比較,歸脾湯組低積分者P50水平升高(P<0.05),高積分者P50水平比較差異無統計學意義(P>0.05),安慰劑組低積分者和高積分者P50水平治療前后比較差異均無統計學意義(P>0.05)。2組治療后低積分者和高積分者P50水平組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表7。

表7 歸脾湯組和安慰劑組不同中醫癥狀積分患者治療前后P50水平變化情況

3 討論

IDA是臨床上最常見的貧血類型,其癥狀和體征沒有特異性,因而經常被忽視,患者往往因出現頭暈、乏力等癥狀后而就診,甚至部分患者就診時已經是重度貧血,不僅給患者治療帶來負擔,而且容易造成血液資源的浪費。IDA一般不會對成年人造成嚴重的后果,但可導致嬰兒的認知缺陷和不可逆轉的聽覺和視覺系統損傷[8-9],缺鐵還會導致兒童免疫功能下降,從而發生反復呼吸道感染[10],患有貧血的孕婦可能會產下發育不良的胎兒[11]。此外,尚有一些病例報告提示,IDA患者可能會出現危及生命的并發癥,包括腦血管意外、肺血栓栓塞、腦靜脈血栓形成等[12-13]。IDA的治療一方面需要尋找病因,另一方面則主要是補充鐵劑治療,但口服鐵劑可能出現胃腸道不適等副作用,靜脈補充鐵劑則可能出現過敏反應、靜脈炎等副作用。有研究顯示,部分患者因為跨膜絲氨酸蛋白酶6(TMPRSS6)基因突變,導致鐵調素增高,限制鐵釋放入血漿,從而導致鐵劑治療效果不明顯[14]。大量研究表明,中西醫結合治療IDA有顯著的效果[15-17]。

IDA屬中醫學“虛勞”“血虛”“萎黃”等范疇,心脾兩虛是其主要的病因病機。中醫學認為,脾運化水谷精微,乃氣血生化之源,脾胃受盛腐熟食物,化為精微營養物質,受陽氣的溫煦和化生,灌注于心脈,在心氣的推動下變成紅色的血液。因而,血液的生成離不開脾胃的運化和心氣的推動。若脾胃功能減弱,則血液生化乏源,心氣不足則血液化生無力,造成血虛。故治療以益氣健脾、補血養心為主。歸脾湯方中人參、白術、黃芪、炙甘草乃甘溫之品,健脾益氣以生血,氣旺則血生;當歸、龍眼肉甘溫,補血養心;遠志、茯神、酸棗仁寧心安神;木香辛香且發散,可理氣醒脾,恢復中焦運化功能,更可防止滋膩之品礙于脾胃,使補而不滯,滋而不膩;生姜、大棗調和脾胃。全方共奏益氣健脾、補血養心的作用。本研究發現,2組治療后患者心悸、氣短、面色萎黃的癥狀均改善,提示2組通過補鐵治療,均可以改善患者貧血情況,隨著貧血的改善,患者部分癥狀也會得到改善。但歸脾湯還可改善患者神疲懶言、頭暈目眩、體倦乏力癥狀,且治療后納差食少、體倦乏力、面色萎黃、食后腹脹、大便異常癥狀改善也較安慰劑組效果更佳,表明歸脾湯在改善患者貧血癥狀方面更為全面。歸脾即有“引血歸脾”之意,正如《沈氏女科輯要箋正》云:“歸脾湯方,確為補益血液專劑。其不曰補血而曰歸脾者,原以脾胃受五味之精,中焦化赤,即是生血之源。但得精氣歸脾,斯血之得益。”現代藥理學研究表明,歸脾湯可以降低苯中毒小鼠骨髓細胞的凋亡蛋白Fas和FasL表達,抑制細胞凋亡通路,干擾細胞凋亡,改善骨髓造血組織,從而改善貧血[18];歸脾湯可以促進骨髓G0/G1期細胞向S期細胞和S期細胞向G2/M期細胞的轉化,從而促進骨髓造血干細胞增殖[19];歸脾湯中的主要成分黃芪甲苷、人參皂苷、茯苓多糖、白術多糖、阿魏酸等可以增加三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)水平,提高對葡萄糖的利用率,還可以上調血管內皮生長因子(VEGF)、VEGF受體2(VEGFR2)水平,增加超氧化物歧化酶(SOD)活性,降低脂質過氧化物(LPO)水平,從而增強造血功能[20]。

紅細胞是機體內氣體運輸的重要工具,98.5%的氧需要與紅細胞的Hb結合而運輸,且Hb與氧氣結合具有反應速度快、可逆、不需要酶的催化等特征。氧氣從肺向組織的運輸取決于血液的攜氧能力,這一過程由Hb的攜氧能力和其氧親和力決定,它控制著血液中氧氣的攝取和釋放。IDA患者的癥狀表現程度取決于組織缺氧程度、對缺氧的代償能力及適應能力。隨著Hb的降低,患者可通過機體代償性調節增強紅細胞攜氧能力,以此耐受和適應缺氧狀態,主要包括非血液動力學代償和血液動力學代償[21]。非血液動力學代償機制包括:①缺氧條件下EPO代償性增多,以促進紅細胞生成,增加血液攜氧量;②紅細胞產生更多的2,3-DPG,Hb的氧親和力下降,使氧解離曲線右移,氧氣易于釋放,氧氣釋放量增加,減輕缺氧狀態。血液動力學代償機制則主要是增加心輸出量,增強組織利用氧的能力。此外,貧血時機體還可以通過神經體液調節進行有效血容量重新分配,令更多的血液流向關鍵器官或部位,相對次要的臟器如皮膚、黏膜則供血減少。有研究顯示IDA患者EPO水平較正常人顯著增高,且與患者對缺氧的代償有關[22],相較于SF,EPO水平對評估IDA治療效果的敏感性更高,可以作為IDA初期治療效果的評價指標。本研究結果顯示,2組治療后紅細胞參數指標Hb、HCT、RBC、MCV及RET水平均升高,SI及SF水平均升高(P<0.05),EPO水平均降低(P<0.05),但2組治療后組間比較差異無統計學意義(P>0.05),提示歸脾湯對IDA治療作用與紅細胞參數指標及鐵代謝無明顯關聯。

血液中氧合Hb占Hb總量的百分比稱為SaO2,而SaO2的大小取決于血液中PO2的高低。若以PO2的值為橫坐標,SaO2為縱坐標,求得血液中氧合Hb的氧解離曲線稱為氧解離曲線。P50即SaO2達50%時相應的PO2,其水平反映了紅細胞氧親和力的大小,能直觀地反映紅細胞攜氧能力。氧解離曲線左移(P50的值越小),則紅細胞結合氧氣的能力越強,氧不易釋放,反之氧解離曲線右移(P50的值越大),說明紅細胞結合氧氣的能力越弱,氧氣便易于釋放進入組織[23]。本研究發現,IDA患者與正常人之間P50水平有差異,即P50水平較正常人降低,提示IDA患者存在缺氧狀態,但歸脾湯組和安慰劑組2組前后P50 水平并無明顯變化,于是我們進一步對不同中醫癥狀表現的患者進行了研究,結果顯示歸脾湯可以提高中醫癥狀較輕的患者P50水平,對于中醫癥狀較重的患者效果不明顯,此結果有待后續繼續深入研究。

綜上所述,在予鐵劑治療的基礎上加用歸脾湯治療心脾兩虛型IDA可進一步提高臨床療效,改善患者中醫癥狀,其作用機制可能與提高P50水平,改善攜氧能力,促使氧解離曲線右移,加速氧解離有關,從而促進氧氣釋放入組織,改善患者缺氧癥狀。