基于神經免疫學機制的抑郁癥中醫藥治療進展

林晨　戴霓

[ 關鍵詞] 抑郁癥；中藥；免疫；神經炎癥

[ 中圖分類號] R277.7 [ 文獻標識碼] A [ 文章編號] 2095-0616（2023）08-0028-04

抑郁癥是目前最常見的精神障礙之一，在我國的患病率約為6.8%[1]。雖然目前抗抑郁劑是主要治療方法，但療效不能令人滿意，仍有53.6% 的患者需使用補充或替代療法[2]。當前，中藥作為治療抑郁癥的一種可能的補充或替代療法越來越受到重視。

1 中醫藥抗抑郁的臨床研究

抑郁癥屬于中醫學“郁病”范疇，《古今醫統大全·郁證門》云：“郁為七情不舒，遂成郁結”，《雜病源流犀燭·諸郁源流》曰：“諸郁，臟器病也”，指出郁病與情志及臟腑功能密切相關。現代數據分析顯示郁病的病位主要在肝、脾、心，以疏肝行氣、健脾補虛、化痰通滯、安神定志為主要治法[3]。目前已有大量研究證實通過中醫辨證從臟腑角度論治抑郁癥療效顯著，且與神經免疫學機制有關。

1.1 從肝論治

《醫方論》有云：“凡郁病必先氣病，氣得疏通，郁于何有”，提出郁病以氣郁為先。而肝主疏泄，能調暢氣機，故臨床上多以疏肝解郁法治療肝郁氣滯型郁病。近年來以柴胡為代表的復方已被廣泛應用于肝郁氣滯型郁病的臨床治療，如柴胡疏肝散、四逆散、小柴胡湯、柴胡加龍骨牡蠣湯等，能顯著改善抑郁患者的軀體癥狀及精神癥狀[4]。網絡藥理學結合新生物信息學分析亦發現柴胡疏肝散中有71 個組分可能是治療抑郁癥的核心功能組分[5]。

此外，肝為剛臟，屬陽，主升主動，肝郁日久化火，火擾心神，可出現煩躁易怒、善太息、胸脅苦滿等抑郁相關癥狀。丹梔逍遙散具有疏肝解郁清熱之功，meta 分析顯示其對肝郁化火型郁病有一定療效[6]。

另外，肝氣虛也可致郁。《素問·臟氣法時論》曰：“肝……虛則目眖眖所見，耳無所聞，善恐，如人將捕之”。大補肝湯可補肝氣之虛、導邪火下行，臨床上運用大補肝湯聯合文拉法辛可有效改善抑郁患者的負性情緒[7]。此外，《靈樞·本神》云：“肝藏血，血舍魂”，肝血不足，營血虧虛，則魂不守舍，可見驚駭多夢、睡眠不安等癥狀。因此，在疏肝的同時需兼顧滋肝、柔肝、補血之法。研究發現滋水清肝飲能改善患者焦慮抑郁情緒，治療效果優于單用西藥治療[8]。

最后，肝與其他臟腑關系密切，肝氣郁結，橫逆乘土，可致肝郁脾虛之證。逍遙散具有疏肝解郁、健脾養血之效，臨床研究證實其可有效改善患者的抑郁癥狀，減少抗抑郁藥不良反應[9]。再者，肝與肺氣機升降相因，肝氣疏泄失司，易致肺氣宣降失常。馬曉燕等[10] 運用疏肝理肺法治療抑郁癥優于單用抗抑郁劑治療。再次，肝與腎精血同源，腎陽不足，不能鼓動肝氣升發，可加重情志抑郁。邢佳等[11] 運用補腎調肝法治療老年期抑郁癥療效與舍曲林相當，且能改善睡眠及軀體癥狀，不良反應更少。最后，肝與膽陰陽表里相配，經絡相連，肝病可影響及膽，而見“善太息，口苦嘔宿汁，心澹澹恐如人將捕之”等抑郁癥狀（《備急千金要方》）。臨床上多用肝膽同治法治療，以柴桂溫膽定志湯為代表。高舜天等[12] 以此方治療抑郁癥療效滿意，且停藥后療效持續時間可長達24 周。

1.2 從心論治

《景岳全書·郁證》有言：“至若情志之郁則總由乎心，此因郁而病也”，可見情志致病以心為要。首先，心主藏神，主司意識、思維、情志等精神活動。《內經》有云：“心者，君主之官，神明出焉”“心氣虛則悲”。心氣不足，可出現善悲易哭、心胸煩悶等抑郁癥狀，故以寧心安神法為主要治療方法。臨床研究發現養心湯、甘麥大棗湯對改善抑郁情緒均有積極作用，且提升其神經功能和生活質量[13-14]。其次，心主血脈，心氣調控、推動血液在脈道中運行，心氣不足則血液運行瘀滯、臟腑失養。臨床上用血府逐瘀湯治療“雙心”疾病，能有效降低老年冠心病合并抑郁癥患者的炎性細胞因子水平，改善患者抑郁狀況及生活質量，促進認知功能及神經功能的改善[15]。

另外，《類經·疾病類·宣明五氣》曰：“情志之傷，雖五臟各有所屬，然求其所由，則無不從心而發”，可見心為五臟六腑之大主，與其他臟腑關系密切。首先，心與肝經絡相連，共同調節情志。肝氣郁結日久，母病及子，導致心神不安；或者情志不遂，耗傷氣血，心神失養，日久子病及母，而致肝氣郁結而致郁病。施學麗[16] 從“心肝”論治抑郁癥，采取“疏肝解郁、寧心安神”之法，運用對藥酸棗仁-合歡花治療郁病療效確切。其次，心與脾關系密切。正如《三因方》所載：“脾主意與思，意者記所往事，思則兼心之所為……今脾受病，則意舍不清，心神不寧，使人健忘”。可見心脾兩虛會出現憂愁不解、健忘失神等抑郁癥狀及認知功能損害表現。歸脾湯具有健脾益氣、養心安神之效，是治療心脾兩虛證的經典方。meta 分析顯示歸脾湯聯合抗抑郁藥治療抑郁癥優于單用抗抑郁藥治療，且療效可隨著時間的推移而提高[17]。再次，心與腎水火既濟，精神互用，腎陰不足則不能上濟于心，而致心火偏旺。交泰丸能交通心腎、清火安神。臨床研究顯示交泰丸合用氟西汀能顯著改善抑郁癥心腎不交患者的抑郁癥狀，有效率高達86.21%[18]。

1.3 從脾論治

《靈樞. 本神》有云：“脾憂愁而不解則傷意”，可見脾病可致憂愁不解而成抑郁。中醫認為脾為后天之本，氣血生化之源，脾虛失運則臟腑失養，所謂“郁病多在中焦”，脾胃病變可累及其他臟腑，日久遂成抑郁。王祖華等[19] 提出脾虛是抑郁癥發病機制之一，并可出現神經遞質及免疫指標的改變，健脾益氣是其主要治則。張德英等[20] 從脾胃論治抑郁癥，運用健脾清膽法、健脾行氣法、健脾利濕法、健脾養血法，選用小柴胡湯、枳術湯、茵陳五苓散、當歸生姜羊肉湯等治療郁病取得良好的效果。

1.4 從肺論治

《內經》有云：“諸氣膹郁，皆屬于肺”。肺主一身之氣，肺氣宣降失常，可致全身氣機失暢，而致抑郁。且“肺在志為憂，肺主憂傷”“精氣并于肺則悲”（《內經》），可見肺氣的消散易造成情志失常，情志抑郁又可加重氣的消散，形成惡性循環。補肺湯為臨床上補益肺氣的經典方，對抑郁癥有一定療效。陳素珍等[21] 研究發現，加味補肺湯可有效降低肺病伴抑郁患者血清炎癥因子水平，提高免疫功能，緩解臨床癥狀。

1.5 從腎論治

腎為先天之本，腎藏精，精生髓，髓充腦，所謂“人之精與志，皆藏于腎，腎精不足則腎氣衰，不能上通于心，故迷惑善忘也”（《醫方集解》），可見腎精不足則心神、腦髓失養，出現表情呆滯、記憶減退、情緒低落、興趣缺失等抑郁癥狀以及認知功能損害表現。王祖華等[19] 指出腎虛是抑郁癥發病機制之一，腎陰虛患者可出現血清細胞因子及淋巴細胞亞群水平異常，補腎填精是其重要治則之一。臨床研究顯示還少膠囊具有溫腎補脾、養血益精的功效，治療抑郁癥的總有效率為83.78%[22]。

2 中藥抗抑郁的神經免疫學機制研究

研究表明抑郁患者機體內的抗炎性細胞因子水平下降，而促炎性細胞因子水平升高[23]，提示免疫炎癥反應在抑郁癥的發病過程中占有重要地位。炎癥假說認為應激刺激引發機體炎癥反應，釋放炎性細胞因子，激活機體免疫系統，導致神經炎癥，使神經生化、內分泌及免疫系統功能紊亂而影響抑郁癥的發生、發展。既往研究表明中藥可通過調節免疫系統而發揮抗抑郁作用，下面將從中藥復方和單藥兩個方面闡述中藥抗抑郁的神經免疫學機制。

2.1 復方

大量研究表明中藥復方治療抑郁癥療效肯定，與炎性因子密切相關，可能通過調控腦內膠質細胞及各類信號通路，調節神經遞質、神經營養因子代謝及內分泌系統，改善中樞神經炎癥，增強外周免疫功能等發揮抗抑郁作用。其中，疏肝解郁類方以柴胡疏肝散為代表。研究顯示柴胡疏肝散可通過調控花生四烯酸代謝通路、催乳素信號通路、5- 羥色胺能突觸通路、甲狀腺激素信號通路，下調促炎性細胞因子水平，上調抗炎性細胞因子水平，糾正輔助性T 細胞1（Th1）與輔助性T 細胞2（Th2）失衡，產生抗炎、抗氧化及免疫調節作用而發揮抗抑郁作用[24]。養心安神類代表方甘麥大棗湯可抑制促炎性細胞因子釋放，調節T 淋巴細胞亞群及免疫球蛋白，調控單胺類和氨基酸神經遞質而抗抑郁[25]。補益心脾類代表方歸脾湯可通過調節淋巴細胞亞群、免疫球蛋白等改善免疫功能，提高抗體生成水平而發揮抗抑郁作用[26]。補益心腎類代表方交泰丸的抗抑郁作用可能與升高抗炎性細胞因子水平、降低促炎性細胞因子水平有關[27]。另外，在補肺益氣類方中，加味補肺湯的抗抑郁作用也與降低促炎性細胞因子水平、升高免疫球蛋白水平有關[21]。

2.2 單藥

多項研究顯示部分中藥單體可調節炎癥因子及其相關信號通路和活性產物，緩解氧化應激和炎癥反應，增強中樞和外周免疫功能，從而發揮抗抑郁作用。其中，柴胡皂苷、黃芩苷均能通過調節磷脂酰肌醇3 激酶/ 蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號通路，改善大鼠腦中炎癥因子的表達，緩解大鼠的抑郁樣行為[28]。白芍苷能抑制炎癥過程中脂質過氧化物的生成，并可通過作用于炎癥因子在單胺類神經遞質系統中的靶點而發揮抗炎和抗抑郁作用[29]。人參皂苷可降低促炎性細胞因子活性，影響絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子-κB（NF-κB）通路，減輕海馬區炎癥反應[30]。甘草的活性成分能抑制環氧合酶-2（COX-2）的表達以及炎性因子的活性，糾正免疫功能紊亂[31]。另外，三七總皂苷能降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平[32]，靈芝多糖能抑制神經炎癥和增強α- 氨基-3- 羥基-5- 甲基-4- 異惡唑丙酸受體（AMPA）受體興奮性[33]，遠志提取物能夠通過糾正腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）- 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號的異常、抑制過度的神經炎癥反應和提高神經可塑性，從而發揮抗抑郁作用[34]。

3總結與展望

綜上所述，中藥治療抑郁癥具有豐富的理論基礎和實踐經驗，臨床療效肯定，具有多成分、多環節、多靶點的特點，可根據辨證論治隨證加減，更加靈活。但仍存在許多不足之處，如辨證論治依賴于醫者的經驗，缺乏固定標準，中藥成分復雜，藥理、毒理尚未完全明確等。今后應更加重視中藥有效成分及藥理、毒理研究，挖掘更多具有抗抑郁作用的中藥，建立系統的中醫診療體系，為臨床治療提供依據。

在作用機制方面，雖然已有研究表明中藥可通過調控免疫系統而發揮抗抑郁作用，但免疫炎癥反應錯綜復雜，與神經內分泌、神經營養、神經遞質、神經再生等密切相關，目前研究深度仍不夠，大多停留在現象學上，尚無任何一種學說能完整闡述其機制。今后需從整體上對抑郁癥的神經生化、神經內分泌、神經免疫、基因遺傳學等作用機制進行更加深入的研究，尋找藥物作用的新靶標，充分發揮中藥的作用，探討一種具有多靶點、起效快、有效率高、復發率低、安全性高的用藥方案是未來的主要研究方向。