益智清心方治療老年高血壓合并認(rèn)知功能障礙的療效及對氧化應(yīng)激水平、血管內(nèi)皮功能的改善效果分析

牛翠， 謝雪瓊， 張玉潔， 張萍

（1.北京市順義區(qū)醫(yī)院，北京 101300；2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091）

高血壓是一種臨床常見的血管綜合征，多發(fā)生于老年人群，以持續(xù)動脈血壓升高為特征，同時伴有腎、腦、心等靶器官損害[1]。認(rèn)知功能障礙（cognitive dysfunction，CD）是高血壓患者較為常見的一種并發(fā)癥，流行病學(xué)調(diào)查顯示：目前，我國高血壓患者發(fā)生CD 的風(fēng)險高達(dá)25%以上[2]。高血壓患者長期處于高壓狀態(tài)下，血管內(nèi)皮功能受到不同程度損害，打破了機(jī)體抗氧化與氧化之間的平衡，從而加重了血管內(nèi)皮氧化進(jìn)程[3]。因此，在老年高血壓合并CD 的治療中，及時糾正抗氧化與氧化平衡，改善血管內(nèi)皮功能極為重要。CD 屬于中醫(yī)領(lǐng)域“健忘”等范疇，病變部位主要在腦，中醫(yī)治療該病遵循整體調(diào)節(jié)、多靶點治療的特點，多以活血通經(jīng)絡(luò)、補(bǔ)氣溫脾腎為治則[4]。既往研究[5]表明，益智清心方在治療由于臟腑虛衰而引發(fā)的腎精不足、認(rèn)知功能障礙方面效果顯著。基于此，為探究益智清心方治療老年高血壓合并CD腎虛痰瘀證患者的療效及其對氧化應(yīng)激水平、血管內(nèi)皮功能的改善作用，本研究觀察了在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合益智清心方治療的療效，并與單純常規(guī)西藥治療作比較，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組通過便利抽樣法，選取2020年1月至2022年1月北京市順義區(qū)醫(yī)院接診的72 例老年高血壓合并CD 腎虛痰瘀證患者為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字表法，按1∶1比例，將患者隨機(jī)分為研究組和對照組，每組各36 例。本研究已獲得北京市順義區(qū)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審核批準(zhǔn)，并且所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 滿足《老年高血壓合并認(rèn)知障礙診療中國專家共識（2021 版）》[6]中對高血壓合并CD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分＜27 分，蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評分＜26 分；②收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）≥180/110 mmHg。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 滿足《中醫(yī)治未病·血管性輕度認(rèn)知障礙專家共識》[7]中對CD 腎虛痰瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：腰膝酸軟、智能減退、痰多吐涎、頭重如裹、倦怠思臥、爪甲口唇青紫、面色晦暗；次癥：小便失禁、眼瞼青黑、痛處不移、體胖臃腫、腦轉(zhuǎn)耳鳴、思維遲鈍。主癥（“智能減退”是必備項）≥2 項+次癥≥2 項，即可確診為腎虛痰瘀證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥60 周歲，男、女不限；③近3 個月未服用過含乙酰膽堿能前體藥物；④腎、肝功能無異常；⑤臨床資料完整；⑥本人和家屬同意參加本研究并且簽署了知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①既往有腦部手術(shù)史和創(chuàng)傷史的患者；②同期參加其他臨床研究的患者；③由于代謝異常、中毒、家族遺傳、酒精、藥物濫用、癲癇等因素誘發(fā)的CD 患者；④合并有惡性腫瘤的患者；⑤合并有消化道出血的患者；⑥合并有腦外傷、急性腦血管意外等疾病的患者；⑦過敏體質(zhì)以及明確對本研究所涉及藥物過敏的患者；⑧合并有全身嚴(yán)重感染性疾病的患者；⑨依從性差，未按規(guī)定方案治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效評定的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予常規(guī)西藥治療。①福辛普利鈉片（生產(chǎn)企業(yè)：浙江華海藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20 064148；規(guī)格：10 mg ×7 片×4板），口服，每次10 mg，每日1次。②纈沙坦膠囊[生產(chǎn)企業(yè)：天大藥業(yè)（珠海）有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20 030777；規(guī)格：80 mg ×14 片]，口服，每次80 mg，每日1次。③苯磺酸氨氯地平（生產(chǎn)企業(yè)：蘇州東瑞制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20 020390；規(guī)格：5 mg×14 片），口服，每次5 mg，每日1 次。④多奈哌齊（生產(chǎn)企業(yè)：浙江華海藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20 183417；規(guī)格：5 mg×7 片×4 板），口服，每次5 mg，每日1次。療程為3個月。

1.5.2 研究組 在對照組的基礎(chǔ)上給予益智清心方治療。益智清心方的藥物組成：桂枝10 g、桃仁10 g、當(dāng)歸10 g、益智仁12 g、赤芍12 g、火麻仁15 g、地龍15 g、炒酸棗仁20 g、生黃芪50、炙甘草10 g。隨癥加減：自汗多汗、氣虛面白者，黃芪劑量調(diào)整至120 g；夜寐不安、心悸怔忡者，加柏子仁15 g、磁石30 g；語言雜亂、步履蹣跚者，加石菖蒲10 g、蜈蚣3 條；晝夜尿頻、耳流濁液者，加澤瀉10 g、炒白術(shù)10 g、豬苓10 g。上述中藥均由北京市順義區(qū)醫(yī)院中藥房提供。每日1劑，常規(guī)煎取300 mL，分2 次于早晚飯后溫服。療程為3 個月。

1.6 觀察指標(biāo)及療效評價標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中醫(yī)證候積分減分率評價療效[8]，中醫(yī)證候包括腰膝酸軟、智能減退、痰多吐涎、頭重如裹、倦怠思臥、爪甲口唇青紫、面色晦暗等，按證候的嚴(yán)重程度，分無、輕度、中度、重度4 級，分別計為0、2、4、6 分。中醫(yī)證候積分減分率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。治愈：中醫(yī)證候積分減分率≥90%；顯效：60%≤中醫(yī)證候積分減分率＜90%；有效：30%≤中醫(yī)證候積分減分率＜60%；無效：中醫(yī)證候積分減分率＜30%。總有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.6.2 MoCA 評分 患者受教育時間≤12 年者增加1 分，量表最高分是30分，正常≥26分[9]。由主治醫(yī)生進(jìn)行測評。觀察2 組患者治療前和治療1 個月、2個月、3個月后MoCA評分的變化情況。

1.6.3 MMSE 評分 該量表包括視空間、延遲記憶、注意力及計算力、即刻記憶、地點定向力、時間定向力等維度，共計30 個題目，不知道或答錯者為0 分，答對者為1 分，總分為30 分。其中，27 ～30 分為正常，21 ～26 分為輕度，10 ～20 分為中度，0 ～9 分為重度[10]。由主治醫(yī)生進(jìn)行測評。觀察2組患者治療前和治療1個月、2個月、3個月后MMSE評分的變化情況。

1.6.4 血清氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮功能指標(biāo)檢測分別于治療前和治療1 個月、2 個月、3 個月后，抽取患者空腹靜脈血5 mL，不抗凝，以離心半徑10 cm、離心速率3 200 r/min 離心10 min，分離上層清液，以硫代巴比妥酸法檢測丙二醛（MDA），以比色法檢測總抗氧化能力（TAOC），以黃嘌呤氧化酶法檢測超氧化物歧化酶（SOD），以酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測內(nèi)皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）。試劑盒均由上海喬羽生物科技有限公司提供，一切操作均謹(jǐn)遵相關(guān)說明書完成。觀察2 組患者治療前和治療1個月、2個月、3個月后各項血清氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的變化情況。1.7 統(tǒng)計方法選擇SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料（均符合正態(tài)分布和方差齊性要求）以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法。均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較研究組36例患者中，男20 例，女16 例；年齡60 ～76 歲，平均（68.82±2.04）歲；高血壓病程5～15 年，平均（10.16 ±2.34）年；CD 病程1～4 年，平均（2.52±0.34）年；文化程度：小學(xué)4 例，初中10 例，高中16 例，大專及以上6 例。對照組36 例患者中，男19 例，女17 例；年齡60～74 歲，平均（67.75± 2.10）歲；高血壓病程6～14 年，平均（10.11 ± 2.39）年；CD 病程2 ～4年，平均（2.55±0.31）年；文化程度：小學(xué)5 例，初中11 例，高中15 例，大專及以上5 例。2 組患者的性別、年齡、病程、文化程度等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示：治療3 個月后，研究組的總有效率為94.44%（34/36），對照組為58.33%（21/36），組間比較（Fisher 精確概率法），研究組的臨床療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 2組老年高血壓合并認(rèn)知功能障礙（CD）患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of elderly hypertension patients complicated with cognitive dysfunction（CD） [例（%）]

2.3 2 組患者治療前后MoCA 和MMSE 評分比較表2 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的MoCA 和MMSE 評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究組治療1 個月、2 個月、3 個月后和對照組治療3 個月后的MoCA 和MMSE評分均較治療前升高（P＜0.05），且研究組在治療1 個月、2 個月、3 個月后對MoCA 和MMSE 評分的升高幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 2組老年高血壓合并認(rèn)知功能障礙（CD）患者治療前后蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）和簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分比較Table 2 Comparison of MoCA and MMSE scores between the two groups of elderly hypertension patients complicated with cognitive dysfunction（CD）before and after treatment（±s，分）

表2 2組老年高血壓合并認(rèn)知功能障礙（CD）患者治療前后蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）和簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分比較Table 2 Comparison of MoCA and MMSE scores between the two groups of elderly hypertension patients complicated with cognitive dysfunction（CD）before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對照組同期比較

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2.4 2組患者治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較表3結(jié)果顯示：治療前，2 組患者血清MDA、TAOC、SOD 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究組治療1 個月、2 個月、3 個月后和對照組治療3 個月后的血清MDA 水平均較治療前下降（P＜0.05），血清TAOC、SOD 水平均較治療前升高（P＜0.05），且研究組在治療1 個月、2 個月、3 個月后對血清MDA 水平的下降幅度及對血清TAOC、SOD 水平的升高幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 2組老年高血壓合并認(rèn)知功能障礙（CD）患者治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較Table 3 Comparison of serum oxidative stress indexes between the two groups of elderly hypertension patients complicated with cognitive dysfunction（CD）before and after treatment （±s）

表3 2組老年高血壓合并認(rèn)知功能障礙（CD）患者治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較Table 3 Comparison of serum oxidative stress indexes between the two groups of elderly hypertension patients complicated with cognitive dysfunction（CD）before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對照組同期比較

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2.5 2組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較表4結(jié)果顯示：治療前，2 組患者血清NO、ET-1 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療1 個月、2 個月、3 個月后，2 組患者的血清NO 水平均較治療前升高（P＜0.05），血清ET-1水平均較治療前下降（P＜0.05），且研究組在治療1 個月、2 個月、3 個月后對血清NO 水平的升高幅度及對血清ET-1 水平的下降幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表4 2組老年高血壓合并認(rèn)知功能障礙（CD）患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較Table 4 Comparison of indicators of vascular endothelial function between the two groups of elderly hypertension patients complicated with cognitive dysfunction（CD）before and after treatment （±s）

表4 2組老年高血壓合并認(rèn)知功能障礙（CD）患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較Table 4 Comparison of indicators of vascular endothelial function between the two groups of elderly hypertension patients complicated with cognitive dysfunction（CD）before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組同期比較

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3 討論

高血壓患者由于毛細(xì)血管病變、腦動脈硬化，腦組織血氧供應(yīng)受影響，供血、供氧區(qū)域的大腦皮質(zhì)會出現(xiàn)腦白質(zhì)疏松、海馬神經(jīng)元變性、輕度萎縮等一系列病理變化，進(jìn)而引發(fā)認(rèn)知功能障礙（CD）[11-12]。高血壓對認(rèn)知功能影響最典型的表現(xiàn)是注意力以及記憶力受損，持續(xù)性CD 如果不給予有效治療，容易發(fā)展成為癡呆，給社會及家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)[13]。臨床有研究[14]表明，高血壓、認(rèn)知功能障礙患者在疾病進(jìn)展過程中，會出現(xiàn)抗氧化與氧化的應(yīng)激失衡，釋放大量自由基，加重認(rèn)知功能受損程度。另外，腦組織缺氧、缺血時，血管內(nèi)皮細(xì)胞會受到不同程度損傷，導(dǎo)致ET-1 分泌、合成增多，NO 水平降低[15]。因此，如何糾正氧化應(yīng)激失衡、改善血管內(nèi)皮功能已成為臨床治療高血壓合并CD的新方向、新思路。

清代王清任在《醫(yī)林改錯》中提到：“高年無記性者，腦髓漸空”。老年高血壓患者由于年老體弱、脾腎虧虛，會出現(xiàn)神機(jī)失用、髓海空虛等癥狀[16]。因此，中醫(yī)在治療高血壓合并CD 方面重視補(bǔ)腎。老年人由于氣機(jī)功能減弱，血液運(yùn)行不暢，容易出現(xiàn)痰瘀互結(jié)、瘀血內(nèi)生、蒙蔽清竅、健忘癡呆等癥狀[17]。由此可知，誘發(fā)高血壓合并CD 的重要病機(jī)為腎虛痰瘀。結(jié)合臨床實際，本研究以活血通經(jīng)絡(luò)、補(bǔ)氣溫脾腎為治則，選用益智清心方治療，結(jié)果顯示：治療3 個月后，研究組的總有效率為94.44%（34/36），對照組為58.33%（21/36），組間比較，研究組的療效明顯優(yōu)于對照組，且研究組在治療1 個月、2 個月、3 個月后對MoCA 和MMSE 評分的升高幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01）。提示益智清心方在改善老年高血壓合并CD 腎虛痰瘀證患者的認(rèn)知功能方面效果顯著。其原因分析如下：福辛普利鈉片、纈沙坦、氨氯地平是臨床治療高血壓的常用藥物，多奈哌齊是治療阿爾茨海默病等認(rèn)知功能障礙疾病的常用藥物，應(yīng)用上述藥物治療后，雖然患者的血壓可得到有效控制，但在改善高血壓合并CD 患者認(rèn)知功能方面整體療效欠佳，已不能滿足臨床需求。而益智清心方中的生黃芪具有扶正衛(wèi)外、升陽利水、補(bǔ)氣固本作用，當(dāng)歸、赤芍具有涼血、養(yǎng)血、活血、補(bǔ)血作用，三種藥物搭配，活而不散、補(bǔ)而不燥。桃仁、地龍具有潤腸化燥、利尿平喘、通經(jīng)活絡(luò)、活血化瘀功效，桂枝具有調(diào)和營衛(wèi)、疏通陽氣功效，益智仁具有溫脾暖身、固氣澀精作用，炒酸棗仁具有養(yǎng)肝寧心、安神斂汗作用，火麻仁具有潤燥通便作用，炙甘草調(diào)和諸藥；諸藥配伍，協(xié)同作用，可發(fā)揮活血、舒經(jīng)、通絡(luò)、益氣、補(bǔ)脾、固腎作用，脾腎健運(yùn)，氣通血活，則髓海得養(yǎng)，認(rèn)知功能得以改善。

氧化應(yīng)激反應(yīng)是機(jī)體受到某種刺激產(chǎn)生的一種組織損傷，高血壓合并CD 患者由于高血壓環(huán)境的影響，會釋放大量的氧自由基，反饋性地抑制自由基清除能力，從而導(dǎo)致總抗氧化能力（TAOC）、超氧化物歧化酶（SOD）活性降低，丙二醛（MDA）活性增高。另外，高血壓合并CD 患者自身抗氧化以及氧化能力減弱，是引發(fā)應(yīng)激反應(yīng)的重要原因[18]。本研究結(jié)果顯示：研究組在治療1 個月、2 個月、3 個月后對血清MDA 水平的下降幅度及對血清TAOC、SOD 水平的升高幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01）。提示益智清心方可有效糾正老年高血壓合并CD 腎虛痰瘀證患者氧化應(yīng)激失衡。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，益智清心方中的生黃芪含有黃酮、黃芪皂苷等活性成分，可有效增強(qiáng)機(jī)體抗氧化功能，抑制MDA 活性。火麻仁含有多種維生素、豐富的不飽和脂肪酸，可修復(fù)再生腦細(xì)胞，在增強(qiáng)記憶力方面效果顯著；黃酮類化合物等成分可調(diào)節(jié)乙酰膽堿代謝，改善中樞膽堿能系統(tǒng)功能，糾正抗氧化失衡狀態(tài)。

NO 是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種血管舒張因子，具有擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、抑制炎癥細(xì)胞分化、清除自由基等作用[19]。ET-1 屬于內(nèi)源性血管收縮肽，具有增殖血管平滑肌細(xì)胞、促進(jìn)活性物質(zhì)釋放等作用[20]。高血壓、CD 患者受到長期高壓、動脈粥樣硬化等因素的影響，血清NO 呈低表達(dá)，血清ET-1 呈高表達(dá)。本研究結(jié)果顯示：研究組在治療1 個月、2 個月、3 個月后對血清NO水平的升高幅度及對血清ET-1 水平的下降幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。提示益智清心方在改善老年高血壓合并CD腎虛痰瘀證患者血管內(nèi)皮功能方面效果顯著。其原因分析如下：福辛普利鈉片、纈沙坦、氨氯地平等西藥通過擴(kuò)張動脈血管、降低血壓、抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，達(dá)到改善血管內(nèi)皮功能的作用。故對照組在連續(xù)接受西藥治療1個月后，血清NO、ET-1 水平已較治療前有一定改善，但改善幅度仍不如研究組。益智清心方中的當(dāng)歸、赤芍、桃仁、地龍，具有抑制血小板聚集和血栓形成、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、清除氧自由基的作用，可及時清除具有高毒性的羥自由基（OH）等物質(zhì)，防止脂質(zhì)過氧化，增加腦部血流量，降低腦血管阻力、血液黏稠度，對血管內(nèi)皮功能起到了一定的保護(hù)作用。在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合益智清心方，中西醫(yī)結(jié)合，優(yōu)勢互補(bǔ)，可有效改善血管內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)血清NO、ET-1 的異常表達(dá)，故研究組在改善血清NO、ET-1 水平方面明顯優(yōu)于對照組。

綜上所述，老年高血壓合并CD 腎虛痰瘀證患者在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上接受益智清心方治療，可有效改善患者臨床癥狀、認(rèn)知功能、血管內(nèi)皮功能，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，其臨床參考、借鑒以及推廣價值均較高。但由于本研究的樣本量較少、病例選取時限較短、研究對象以老年人為主，對研究結(jié)果的代表性有一定影響，因此仍需在今后的研究中擴(kuò)大樣本量、增加中青年高血壓合并CD 病例、延長研究時限，為評估益智清心方在改善高血壓合并CD 患者氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能中的作用提供更多參考依據(jù)。