中醫虛實證對類風濕關節炎患者腫瘤壞死因子抑制劑治療效果的影響研究

孫少立， 黃志姍， 劉清平， 林昌松

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性自身免疫性疾病，在我國的發病率大約為0.5%～1%[1]。在中醫古籍中，雖無類風濕關節炎的病名，但早就有其類似癥狀的描述，如《金匱要略》中所言：“諸肢節疼痛，身體魁羸”；而現代中醫常用“尪痹”一詞描述該病[2]，并常將一些經典方劑如桂枝芍藥知母湯、獨活寄生湯等應用于該病的治療[3]。

隨著現代醫學的發展，生物制劑的出現為類風濕關節炎患者的達標治療帶來了很大改善，但仍有大約30%的患者對其應答不佳[4]。腫瘤壞死因子抑制劑（tumor necrosis factor inhibitor，TNFi）作為最早應用于類風濕關節炎治療的生物制劑，國內對其療效的相關研究也較多。中醫證候作為疾病患者全身狀態的反映，中醫虛證與實證類風濕關節炎患者在臨床使用TNFi 的療效是否存在差異，目前尚未明確。基于此，本研究采用回顧性方法，收集廣州中醫藥大學第一附屬醫院風濕病科2017年1 月至2021 年10 月初次使用TNFi 治療的類風濕關節炎患者臨床資料，分析比較實證與虛證類風濕關節炎患者使用TNFi 的治療效果，以評估中醫虛實證對類風濕關節炎患者TNFi 治療效果的影響。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象采用回顧性研究方法，收集2017年1 月1 日至2021 年10 月31 日在廣州中醫藥大學第一附屬醫院風濕病科就診并初次使用TNFi 治療的類風濕關節炎住院患者的臨床資料，初步納入101 例患者。進一步對合并病、隨訪資料、規律用藥等進行排查，最終納入統計分析的患者80 例，其中男性15例，女性65例。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 西醫診斷標準：參照2010年歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）和美國風濕病學會（ACR）聯合制定的類風濕關節炎診斷和分類標準。中醫辨證標準：參照2018 年《類風濕關節炎病證結合診療指南》[3]中的分型標準，并將其中的風濕痹阻證、寒濕痹阻證、濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證、瘀血阻絡證5個以外邪、實邪為主要特征的證型劃為實證證候，將氣血兩虛證、肝腎不足證、氣陰兩虛證3 個以虛證表現為主的證型劃為虛證證候。

1.2.2 納入標準 ①于2017 年1 月1 日至2021 年10 月31 日期間在廣州中醫藥大學第一附屬醫院風濕病科住院治療；②符合上述類風濕關節炎的診斷、分類標準；③年齡在16～80 歲之間，性別不限；④住院期間初次使用已上市的TNFi 治療，并有使用TNFi 治療后2 個月至1 年內的復診記錄；⑤依從性高，能配合相關臨床資料收集的患者。

1.2.3 排除標準 ①合并有嚴重的肝、腎功能異常的患者； ②治療3 個月內出現心、腦、腎等臟器重大疾病，或3個月內出現嚴重感染等不良事件需要停藥的患者； ③合并有系統性紅斑狼瘡（SLE）、強直性脊柱炎（AS）等其他原發性免疫性疾病（除外繼發干燥綜合征、間質性肺病）的患者； ④不規范使用TNFi 的患者； ⑤不愿意配合臨床資料收集，或臨床資料收集不全，無法進行療效判定的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床資料收集 收集包括人口特征（性別、年齡等）、中醫特征（中醫四診、中醫證型）、疾病活動度相關指標[關節腫脹數、關節疼痛數、疼痛程度視覺模擬量表（VAS）評分、C 反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）等]以及其他相關資料（如TNFi的種類）。

1.3.2 療效評價 本研究的主要觀察指標為有效/無效的二分類結局指標，有效判定依據2019 年EULAR 關于使用生物制劑（bDMARDs）治療類風濕關節炎的管理建議[5]，并根據臨床中的實際情況做如下相應的調整：①治療近3個月時間點臨床療效評價為有效（有效標準參考EULAR 關于DAS28-ESR反應評判標準[6]）；②治療近6個月及以上（1年內）時間點評估達到緩解或低疾病活動度（DAS28-ESR＜2.6 或DAS28-ESR＜3.2）； 達到上述①或②標準的患者，判定為有效，否則為無效；當存在2 個時間點的結果時，以②為最終評判結果。觀察實證與虛證類風濕關節炎患者使用TNFi 的療效差異。

1.3.3 相關性分析 應用二元Logistic回歸分析對療效潛在的影響因素進行相關性分析。

1.4 統計方法采用IBM SPSS 25.0 統計軟件進行數據的統計分析。計量資料中呈正態分布的數據采用均數±標準差（±s）描述，呈偏態分布的數據采用中位數和四分位數[Μ（P25，P75）]描述，其中呈正態分布且方差齊者組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，呈偏態分布者組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料采用率或構成比描述，組間比較采用Pearson 卡方檢驗。對療效潛在的影響因素進行二元Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 中醫證型分布情況在納入統計分析的80例患者中，風濕痹阻證7 例、寒濕痹阻證15 例、濕熱痹阻證16 例、痰瘀痹阻證12 例、瘀血阻絡證1 例、氣血兩虛證5 例、氣陰兩虛證6 例、肝腎不足證18例；其中，實證組51例（占63.75%），虛證組29例（占36.25%）。

2.2 實證組與虛證組患者的基線資料比較表1和表2結果顯示：實證組與虛證組類風濕關節炎患者的年齡、病程、關節壓痛數、關節腫脹數、關節變形情況、血清學陽性情況及基線DAS28-ESR、CRP、ESR 水平等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；而2 組患者的性別比較，差異有統計學意義（P＜0.01），男性患者均集中在實證組。

表1 實證組與虛證組類風濕關節炎患者基線資料（計量資料）比較Table 1 Comparison of baseline information（measurement data）of patients with rheumatoid arthritis between the excess syndrome group and deficiency syndrome group[±s或M（P25，P75）]

表1 實證組與虛證組類風濕關節炎患者基線資料（計量資料）比較Table 1 Comparison of baseline information（measurement data）of patients with rheumatoid arthritis between the excess syndrome group and deficiency syndrome group[±s或M（P25，P75）]

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表2 實證組與虛證組類風濕關節炎患者基線資料（計數資料）比較Table 2 Comparison of baseline information（enumeration data）of patients with rheumatoid arthritis between the excess syndrome group and deficiency syndrome group [例（%）]

2.3 實證組與虛證組患者的有效率比較表3 結果顯示：在納入的80 例患者中，使用融合蛋白類TNFi有62 例（占77.5%），使用單抗類TNFi有18 例（占22.5%）。經統計，虛證組的有效率為44.8%（13/29），低于實證組的54.9%（28/51），但2 組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 實證組與虛證組類風濕關節炎患者的TNFi類別分布情況及有效率比較Table 3 Comparison of TNFi categories and effective rate of patients with rheumatoid arthritis between the excess syndrome group and deficiency syndrome group [例（%）]

2.4 變量與療效的相關性分析參考達到緩解預測因素的文獻研究[7]，對療效可能的影響因素進行Logistic 回歸分析，本研究選取了中醫證候、TNFi類別、性別、基線DAS28水平4個因素，結果未發現以上因素與TNFi 的療效存在有統計學意義的關聯，結果見表4。

表4 類風濕關節炎患者的部分變量與療效的相關性分析Table 4 Correlation analysis of partial variables and therapeutic effect in patients with rheumatoid arthritis

3 討論

腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）作為類風濕關節炎患者傳統治療方案不佳后的推薦用藥，其在指南中的地位也逐漸明確。國外一項研究[8]表明，起初使用生物制劑治療類風濕關節炎，TNFi 和非TNFi 的療效并未觀察到明顯差異；而在EULAR 指南中也建議，對一種TNFi 治療反應不佳的患者可選用另一種TNFi[5]。但仍有相當一部分患者對TNFi的療效不滿意。目前，已有學者開始關注和研究有關TNFi 療效的潛在影響因素及可能機制，如Vastesaeger N 等[9]通過建立模型預測類風濕關節炎患者使用TNFi 達標的概率，其中包括性別、健康問卷評分、血沉（ESR）等變量；Tao W 等[10]通過多組學和機器學習模型預測類風濕關節炎患者使用阿達木單抗與依那西普的療效。但總的來說，尚無明確的預測模型或影響因素在臨床中被廣泛應用。而在接受中醫藥治療的類風濕關節炎患者中，李延婷等[11]的現狀調查顯示生物制劑的使用率僅為9%。中醫的證候、辨證分型等能否作為獨立影響因素與TNFi 的療效存在相關性，尚有待進一步深入研究。

在本研究中，虛證組的總體有效率低于實證組，但差異無統計學意義，尚不能說明中醫虛證與實證類風濕關節炎患者使用TNFi 的療效存在差異。而在多因素回歸分析中，性別與TNFi 的療效存在相關可能，男性患者的有效率有高于女性患者的趨勢，與國外先前的研究結果相類似[7]，但在本研究中尚未觀察到差異有統計學意義，考慮可能與本研究的樣本量偏小、樣本人群來源單一等因素的影響而使得研究結果存在偏倚有關。

目前，中醫學者普遍認為，類風濕關節炎的病機多為本虛標實[12]。朱海波等[13]的研究表明，該病初期以邪實為主，而痹病日久，耗氣傷陰、肝腎受損，使得虛證表現逐漸明顯，腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素6（IL-6）等炎癥相關反應物的水平也隨之發生變化。在疾病的診療過程中，證候亦可能會隨著病情的變化而變化，故探究中醫虛實證候作為療效的影響因素或有一定時間上的限制，而本研究尚未對此進行分析；同時，也未對患者在合并用藥及合并癥方面的情況作進一步探討，因此，確切的結論有待開展更加嚴謹的、對上述相關因素進行限定的前瞻性研究來加以證實。

此外，在中醫辨證方面，不同學者對類風濕關節炎的辨證亦有不同，如張佳琪[14]基于總結焦樹德教授的經驗認為，該病患者總以腎虛為本，兼標寒、標熱、濕熱等證；婁玉鈐等[15]提出對類風濕關節炎等風濕病可基于“虛邪瘀”理論進行辨證。本研究依據虛實證作為大的辨證分類，或不能充分反映中醫辨證中的其他要素。而在分類比較方面，或可從寒證與熱證的分類來比較，又或可依據虛、毒、瘀三者進行分類比較，還可考慮從中醫證素方面進行更細致的分析。此外，對于接受TNFi 治療療效不佳的類風濕關節炎患者，其中醫臨床特點也值得分析與總結，以便為臨床診療提供更加有價值的參考。

本研究在初步研究的基礎上，增加了病例的收集，觀察并比較虛證與實證類風濕關節炎患者使用TNFi 的有效率差異，雖然結果中未觀察到有統計學意義的差異，但兩組有效率的不同及潛在影響因素或可為相關研究提供參考。而隨著現代醫學的發展，在中醫診療環境下生物制劑或小分子靶向藥的使用現狀也值得關注，療效不佳或難治性類風濕關節炎患者群體的中醫理論及臨床應用尚待進一步深入研究與完善。