四君子湯加減聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌患者術(shù)后免疫功能影響的薈萃分析

翟林， 劉偉， 熊健康， 許凌玲， 周京旭

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心，廣東廣州 510405；3.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬湛江中心人民醫(yī)院，廣東湛江 524000）

研究表明，胃癌在我國癌癥中的發(fā)病率已居第二位，死亡率居第三位[1]。在胃癌的初期，外科手術(shù)是一種較有效的治療方法[2]，若能同時結(jié)合放化療、靶向及免疫療法等輔助治療，可以有效地抑制殘余的胃癌，降低胃癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，從而提高患者的生存率。胃癌患者采用手術(shù)治療后，由于手術(shù)創(chuàng)傷較大、術(shù)后需要禁食以及腫瘤微環(huán)境仍存在等一系列原因，可刺激機體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)與應(yīng)激，引起患者營養(yǎng)不足、免疫力下降[3-4]。而營養(yǎng)不足、免疫力下降是腫瘤再發(fā)和創(chuàng)面感染的危險因素，對胃癌患者的術(shù)后康復(fù)不利。中醫(yī)認為，胃癌患者的術(shù)后、放化療后的狀況與“癌毒”的熱毒瘀結(jié)或氣滯痰凝所引起的“虛勞”癥狀相似。四君子湯為益氣健脾的經(jīng)典方，具有益氣健脾的功效，可促進氣血的生發(fā)，從而達到抵御邪氣的目的。中醫(yī)學(xué)將人體適應(yīng)外界環(huán)境、對抗邪氣以及康復(fù)愈合的能力統(tǒng)稱為“正氣”，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語“免疫力”相契合。目前已有不少研究表明，四君子湯加減與腸內(nèi)營養(yǎng)結(jié)合對胃癌患者術(shù)后胃腸道免疫功能的恢復(fù)有一定促進作用[5-17]。本研究擬采用薈萃分析（Meta 分析）的方法，對近年來有關(guān)四君子湯加減聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌患者術(shù)后免疫功能影響的文獻進行系統(tǒng)分析，以期為四君子湯加減在胃癌患者術(shù)后的應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略采用計算機檢索的方法從中國知網(wǎng)、維普資訊、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase 等數(shù)據(jù)庫中檢索有關(guān)四君子湯加減聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌患者術(shù)后免疫功能影響的國內(nèi)外文獻。中文檢索詞采用“四君子湯”“腸內(nèi)營養(yǎng)”“免疫”“胃癌”“胃惡性腫瘤”；英文檢索詞采用“SijunziDecoction”“SJZD”“gastric cancer”“stomach neoplasms”“enternal nutrition”“immunity”“immune”。檢索時間均設(shè)置為各庫建庫時間至2022年3月。

1.2 文獻納入標準與排除標準納入以下文獻：①研究類型為公開發(fā)表的含有四君子湯加減聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌患者術(shù)后免疫功能的隨機對照研究（RCTs）；②文獻的研究對象為經(jīng)胃鏡及病理活檢明確診斷的胃惡性腫瘤患者，且為術(shù)后患者，其卡氏功能狀態(tài)評分≥60 分，對患者性別、年齡和種族沒有限制；③干預(yù)措施：觀察組采用四君子湯加減聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)治療，對照組采用腸內(nèi)營養(yǎng)治療；④結(jié)局指標：包括T 淋巴細胞CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及自然殺傷細胞（NK）等細胞免疫指標以及免疫球蛋白A（IgA）、IgG、IgM 等體液免疫指標，且結(jié)果部分有具體數(shù)據(jù)分析報告。

排除以下文獻：①患者合并有心、肝、肺、腎、血液系統(tǒng)等嚴重器質(zhì)性疾病，或合并有嚴重免疫功能缺陷者；②患者近期實施過免疫相關(guān)治療；③重復(fù)文獻；④綜述、會議、案例報道等非隨機對照試驗；⑤數(shù)據(jù)不全或無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻數(shù)據(jù)的提取及文獻質(zhì)量評價由兩名研究者根據(jù)納入和排除標準分別對初步篩選得到的文獻進行分析和甄別。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括納入研究的文題、作者、發(fā)表年份、樣本量、患者平均年齡、診斷標準、方法學(xué)信息、治療過程、干預(yù)措施、結(jié)局指標等。數(shù)據(jù)提取與分析過程中，若雙方遇有分歧，則通過第三方進行協(xié)商解決。

采用Cochrane 指南中推薦的質(zhì)量評價工具對納入文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評價。評價內(nèi)容包括隨機化方法、分配隱藏、盲法實施、結(jié)局數(shù)據(jù)完整性、報告選擇性和其他偏倚。對每一項內(nèi)容的結(jié)果可評價為“偏倚風(fēng)險低”“偏倚風(fēng)險高”“偏倚風(fēng)險不明確”3個等級，根據(jù)評價結(jié)果制作偏倚風(fēng)險圖。

1.4 統(tǒng)計方法采用統(tǒng)計學(xué)軟件Review Manager 5.3 進行數(shù)據(jù)分析。本次分析的文獻數(shù)據(jù)均為計量資料，效應(yīng)量采用均數(shù)差（MD）和95% 置信區(qū)間（CI）表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性以I2值及森林圖法作為標準。當各組間P＞0.1 且I2≤50%時，表明組間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型分析；當P≤0.1 或I2＞50%時，表明組間存在顯著異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，條件許可下進行敏感性分析以排查異質(zhì)性來源。合并效應(yīng)值采用Z檢驗。發(fā)表偏倚采用漏斗圖展示。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果采用上述檢索策略初步獲得85 篇相關(guān)文獻，包括英文文獻1 篇、 中文文獻84篇。運用NoteExpress 3.2 軟件剔除重復(fù)文獻48篇，進一步閱讀各篇文獻后，依據(jù)納入和剔除標準排除無詳細免疫學(xué)指標或不相干研究、非RCTs、綜述類、會議報告類等研究，最終納入13項RCTs[5-17]，共1 091 例胃癌術(shù)后患者。采用四君子湯加減聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)干預(yù)的觀察組有545 例，單純腸內(nèi)營養(yǎng)干預(yù)的對照組有546 例。兩組基本資料具有可比性。納入文獻的篩選流程見圖1，納入研究的基本特征見表1。

圖1 四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌術(shù)后患者免疫功能影響的文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening for the studies of modified Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition in influencing the immune function of postoperative patients with gastric cancer

表1 納入的四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌術(shù)后患者免疫功能影響研究的基線資料Table 1 Baseline data of the included studies of modified Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition in influencing the immune function of postoperative patients with gastric cancer

2.2 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價對納入的13項RCT 進行質(zhì)量評價，結(jié)果顯示：有6 篇[5-6，9-10，13，17]文獻具體描述了隨機方法，有5 篇[7-8，11，15-16]文獻僅出現(xiàn)“隨機”字眼，未交待具體隨機方案；13 篇文獻均說明干預(yù)組與對照組胃癌術(shù)后患者的基線資料（年齡、性別、胃癌分期、手術(shù)方式等）具有可比性；所有文獻均無隱藏分配方案的相應(yīng)文本描述；所有文獻均未提及針對患者、研究者的盲法，因此存在高風(fēng)險；5 篇[7，10-12，14]文獻可能存在選擇性報道偏倚，被判定為高風(fēng)險；所有文獻均報告了完整的臨床資料。文獻的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果如圖2、圖3所示。

圖2 納入的四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌術(shù)后患者免疫功能影響研究的總體偏倚風(fēng)險分析Figure 2 Risk analysis of overall bias of the studies of modified Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition in influencing the immune function of postoperative patients with gastric cancer

圖3 納入的四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌術(shù)后患者免疫功能影響研究的各文獻偏倚風(fēng)險分析Figure 3 Bias risk analysis of each study of modified Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition in influencing the immune function of postoperative patients with gastric cancer

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 細胞免疫指標 13 項研究中，分別有7、12、12 項研究報道了胃癌術(shù)后患者外周血細胞免疫指標CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的變化情況。以上各指標的組間異質(zhì)性均較高，故均采用隨機效應(yīng)模型進行分析。 Meta 分析結(jié)果顯示，外周血細胞免疫指標CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的各效應(yīng)量分別如下：MD=5.65，95%CI（3.27，8.04），P＜0.000 01，I2= 79%；MD=4.05，95%CI（2.91，5.19），P＜0.000 01，I2=72%；MD=0.25，95%CI（0.16，0.34），P＜0.000 01，I2=72%。以上指標的組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示具有健脾益氣功能的四君子湯加減聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌患者術(shù)后外周血細胞免疫指標CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平有顯著提升作用，且臨床療效優(yōu)于單純腸內(nèi)營養(yǎng)，結(jié)果見圖4 ～圖6。

圖4 四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌術(shù)后患者CD3+影響的Meta分析結(jié)果Figure 4 Meta-analysis results for the effect of modified Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition on CD3+level in postoperative patients with gastric cancer

圖5 四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌術(shù)后患者CD4+影響的Meta分析結(jié)果Figure 5 Meta-analysis results for the effect of modified Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition on CD4+level in postoperative patients with gastric cancer

圖6 四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌術(shù)后患者CD4+/CD8+影響的Meta分析結(jié)果Figure 6 Meta-analysis results for the effect of modified Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition on CD4+/CD8+level in postoperative patients with gastric cancer

13項研究中，有7項研究報道了胃惡性腫瘤術(shù)后患者外周血CD8+的變化情況。異質(zhì)性檢驗提示，該指標的組間同質(zhì)性較好，故采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，CD8+的效應(yīng)量 為MD=-1.23，95%CI（-1.93，-0.54），P=0.000 05，I2=0%。組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示四君子湯加減聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對胃惡性腫瘤患者術(shù)后外周血抑制性T 淋巴細胞CD8+水平有顯著降低作用，且其臨床療效優(yōu)于單純腸內(nèi)營養(yǎng)治療，結(jié)果見圖7。

圖7 四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌術(shù)后患者CD8+影響的Meta分析結(jié)果Figure 7 Meta-analysis results for the effect of modified Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition on CD8+level in postoperative patients with gastric cancer

2.3.2 體液免疫指標 各有9 項研究報道了胃癌術(shù)后患者外周血體液免疫指標IgA、IgG 的變化情況。IgA、IgG 指標的組間異質(zhì)性均較高，故均采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，外周血體液免疫指標IgA、IgG 的效應(yīng)量分別如下：MD=0.52，95% CI（0.23，0.80），P= 0.000 4，I2= 88%；MD=2.02，95% CI（1.42，2.63），P＜0.000 01，I2= 73%。以上指標的組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示四君子湯加減聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌術(shù)后患者外周血IgA、IgG 水平有一定提升作用，且其臨床療效優(yōu)于單純腸內(nèi)營養(yǎng)，結(jié)果見圖8、圖9。

圖8 四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌術(shù)后患者IgA影響的Meta分析結(jié)果Figure 8 Meta-analysis results for the effect of modified Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition on IgA level in postoperative patients with gastric cancer

圖9 四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌術(shù)后患者IgG影響的Meta分析結(jié)果Figure 9 Meta-analysis results for the effect of modified Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition on IgG level in postoperative patients with gastric cancer

有7 篇文獻報道了IgM 的變化情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示，IgM 的組間同質(zhì)性較好，故采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，IgM 的效應(yīng)量為MD=0.24，95%CI（0.18，0.31），P＜0.000 01，I2=14%。組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示四君子湯加減聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)可有效提高胃惡性腫瘤患者術(shù)后外周血IgM 水平，且其臨床療效優(yōu)于單純腸內(nèi)營養(yǎng)。結(jié)果見圖10。

圖10 四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌術(shù)后患者IgM影響的Meta分析結(jié)果Figure 10 Meta-analysis results for the effect of modified Sijunzi Decoction combined with enteral nutrition on IgM level in postoperative patients with gastric cancer

只有1 項研究[16]報道了NK 在治療前后的數(shù)據(jù)變化，其研究結(jié)果提示四君子湯加減聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)較單純腸內(nèi)營養(yǎng)治療更有效提升外周血NK 水平，其余文獻均未報道。因文獻數(shù)量太少，故無法進行Meta分析。

2.3.3 基于漏斗圖的發(fā)表偏倚分析 根據(jù)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgA、IgG、IgM 各項指標逐個繪制漏斗圖，結(jié)果見圖11。由圖11 可知，以上指標圖像分布對稱程度均較差，提示這些研究存在發(fā)表偏倚的可能。

圖11 基于胃癌術(shù)后患者外周血細胞免疫、體液免疫指標的發(fā)表偏倚漏斗圖Figure 11 Funnel plots of the publication bias based on peripheral cellular immunity and humoral immunity indexes of postoperative patients with gastric cancer

2.3.4 異質(zhì)性來源分析 CD3+、CD8+、IgG、IgM等免疫指標的敏感性分析前后結(jié)果一致，顯示此次Meta 分析的結(jié)果穩(wěn)健，可采用。有關(guān)CD4+的敏感性分析結(jié)果顯示，該指標的異質(zhì)性主要來源于文獻[13]，可能源于該項研究的胃癌臨床分期以及治療時間不一致等；排除該文獻后，敏感性分析前后結(jié)果無差異，表明此次Meta 分析的結(jié)果穩(wěn)健。有關(guān)CD4+/CD8+與IgA 的敏感性分析結(jié)果顯示，此二者的異質(zhì)性主要來源于文獻[16]，探討原因可能與胃癌臨床分期、胃癌手術(shù)方式不一致等有關(guān)；排除該文獻后，敏感性分析前后結(jié)果無差異，表明此次Meta分析的結(jié)果穩(wěn)健。

3 討論

胃癌患者因長期受腫瘤細胞影響，機體營養(yǎng)攝入與吸收不足，導(dǎo)致營養(yǎng)障礙、免疫功能低下。而胃癌術(shù)后的禁食、機體應(yīng)激反應(yīng)等又進一步消耗體內(nèi)的養(yǎng)分，使得患者的營養(yǎng)狀態(tài)更差，這對胃癌患者術(shù)后康復(fù)造成較大的負面影響。研究[18]發(fā)現(xiàn)，術(shù)后給予患者一定的腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療，可在維持胃腸道黏膜結(jié)構(gòu)和功能的完整性方面起輔助作用，使得腸道的屏障功能不被破壞；同時可降低腸源性感染的發(fā)生，改善營養(yǎng)不良狀態(tài)，但單純腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌術(shù)后免疫功能改善方面仍有待進一步提高。

中醫(yī)學(xué)認為，胃癌患者在術(shù)后出現(xiàn)的營養(yǎng)不足、免疫力下降等與氣血虧虛、脾胃虛弱有關(guān)。脾胃為后天之本，氣血生化之源。脾胃虛則運化乏力，氣血生化不足，從而造成營養(yǎng)不良及免疫功能低下。因此，對于胃癌術(shù)后患者的治療可采用健脾益氣調(diào)胃的療法。脾胃機能康健，則氣血生化有源，可糾正機體營養(yǎng)不良的狀況，從而促進術(shù)后患者康復(fù)。《太平惠民和劑局方》所載的“四君子湯”，是健脾益氣的補氣名方，包括黨參、茯苓、白術(shù)、甘草4味中藥。方中黨參甘溫扶脾養(yǎng)胃，重用為君，可補益中氣、增強運化、資生氣血；白術(shù)苦溫燥濕健脾，能補五臟之母氣，輔助益氣助運為臣；茯苓甘淡，可助白術(shù)健脾利濕而為佐，能益五臟之清氣；炙甘草甘溫為使，可平調(diào)五臟之氣而和中。四藥配伍，猶如不偏不倚之君子，共奏健脾益氣和胃之功。現(xiàn)代藥理研究[19]表明，四君子湯可增強機體胃腸道免疫功能，提高患者的營養(yǎng)水平和生活質(zhì)量，并且可抑制腫瘤生長、減少術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。該方中的有效成分主要為多糖類物質(zhì)，主要活性成分為人參皂苷、人參多糖、白術(shù)揮發(fā)油等。這些物質(zhì)具有增加胃腸血流量和胃腸黏液分泌、重建胃腸道組織細胞結(jié)構(gòu)、加快腸道細胞新陳代謝，清除自由基等作用，從而保護胃腸細胞[20-21]。動物實驗研究證明，四君子湯中治療動物脾虛證的有效物質(zhì)是活性多糖S-3，主要表現(xiàn)在增強腸道免疫功能[22]。

機體免疫功能主要依靠免疫細胞調(diào)控。免疫細胞是指涉及特異性或非特異性免疫反應(yīng)過程或與之相關(guān)的細胞，包括淋巴細胞、巨噬細胞等。淋巴細胞是免疫系統(tǒng)的主要成分，包含T 淋巴細胞、B 淋巴細胞以及NK 細胞等。機體通過細胞免疫、體液免疫這兩種方式來對抗腫瘤組織增生。T 淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）及NK 細胞參與細胞免疫應(yīng)答過程，免疫球蛋白IgA、IgG、IgM則參與體液免疫反應(yīng)過程。由于胃癌患者的免疫系統(tǒng)受到抑制，再加上放療、化療、手術(shù)創(chuàng)傷等因素的影響，胃癌術(shù)后患者的外周血免疫指標如CD3+、CD4+、NK、IgA、IgG、IgM、CD4+/CD8+水平下降，CD8+水平則增加[16]。本研究結(jié)果顯示，四君子湯加減結(jié)合腸內(nèi)營養(yǎng)能有效提高胃癌術(shù)后患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK、IgA、IgG、IgM等免疫指標水平，有效降低抑制性T淋巴細胞亞群CD8+水平，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。分析結(jié)果證實四君子湯加減聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)能有效改善胃癌術(shù)后患者免疫功能，提高免疫力，促進術(shù)后康復(fù)。

但本研究依然存在一定的局限性：（1）納入研究的文獻方法學(xué)質(zhì)量較低，納入研究中僅有6 篇[5-6，9-10，13，17]文獻提供了關(guān)于隨機分配如何生成的具體信息；所有文獻均未針對患者、研究者實施盲法，5 篇[7，10-12，14]文獻可能存在選擇性報道偏倚。（2）納入的研究均以中文發(fā)表，無法確定四君子湯在其他國家或者人群中的有效性。（3）大多數(shù)研究的樣本量較小，文獻中包含的指標單一，文獻研究之間存在異質(zhì)性，證據(jù)水平較低。盡管本Meta分析時選用了隨機效應(yīng)模型，但異質(zhì)性仍然可能影響證據(jù)的質(zhì)量。因此，本研究結(jié)論仍需更多高質(zhì)量、大樣本的隨機雙盲對照試驗加以驗證，以期為胃癌術(shù)后的中醫(yī)藥治療提供更多高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。