間充質干細胞源性外泌體在皮膚創傷修復和再生中的研究進展

鄭舒丹 吳金燕 張利平 楊屈楊 李越 趙賢省 朱寧文

[摘要]間充質干細胞源性外泌體是具有脂質雙層結構的納米級別囊泡樣物質，攜帶多種生物活性分子，包括脂質、蛋白質和核酸。這些小囊泡由多種類型細胞分泌，通過體液循環將信息傳遞給周邊細胞和遠程細胞，與其他細胞進行密切交流。目前，大量研究表明間充質干細胞源性外泌體在促進皮膚創傷修復和再生，抑制瘢痕形成過程中發揮重要作用。本文就間充質干細胞源性外泌體在皮膚創傷修復和再生中的研究進展作一綜述。

[關鍵詞]間充質干細胞；外泌體；創傷和修復；再生

[中圖分類號]R641? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2023）04-0189-05

Research Progress of Mesenchymal Stem Cell-derived Exosomes in Skin Wound Repair and Regeneration

ZHENG Shudan1，2，WU Jinyan1，ZHANG Liping1，YANG Quyang1，LI Yue1，ZHAO Xiansheng1，ZHU Ningwen1

（1.Department of Dermatology，Huashan Hospital，Fudan University，Shanghai 200040，China; 2.Department of Plastic Surgery，the Second Affiliated Hospital of Hainan Medical College，Haikou 570100，Hainan，China）

Abstract： Exosomes are nano-sized cargos with a lipid bilayer structure carrying diverse biomolecules including lipids，proteins， and nucleic acids. These small vesicles are secreted by most types of cells to communicate with eachother. Since exosomes circulate through bodily fluids， they can transfer information not only to local cells but alsoto remote cells. At present， a large number of studies have shown that mesenchymal stem cell-derived exosomes play an important role in promoting skin wound repair and regeneration and inhibiting the formation of scars. This article reviews the research progress of mesenchymal stem cell-derived exosomes in skin wound repair and regeneration.

Key words： mesenchymal stem cells; exosomes; wounding and repair; regeneration

皮膚是人體最大的組織器官，隔絕了外界中有害物質和傷害，形成保護屏障。除了對物理、化學和生物因素的防御功能外，皮膚還可以調節機體的溫度，維持體內環境的平衡，參與感官知覺的發生機制以及組織再生過程[1]。皮膚常因大面積燒傷、外傷或糖尿病潰瘍等多種原因導致出現急性或者慢性創傷[2-3]，這些不僅會使個人出現一系列身心健康問題，也給社會帶來巨大的經濟負擔。

近年來，間充質干細胞（Mesenchymal stromal cells，MSCs）在皮膚創傷修復和再生方面備受關注。MSCs積極參與皮膚創傷修復過程，不僅分化為參與基質合成的成纖維細胞，還釋放參與組織再生的各種因子，如抗瘢痕、抗凋亡和促進血管生成因子。因此，一些研究已將外源性MSCs應用于創傷，利用其增生的特性，對創傷愈合和瘢痕形成發揮有利作用[4]。但是，有多項研究表明MSCs本身并未參與治療過程[5]。相反，MSCs的治療效果主要依賴于體內旁分泌信號發揮作用，釋放某些生物活性分子，增殖和分化成所需的受損組織細胞類型，從而達到創面的修復作用。因此，MSCs源性外泌體療法作為一種無細胞治療替代方法應用于創面的修復和再生受到廣泛關注。本文就MSCs源性外泌體在皮膚創傷修復和再生中的研究進展作一綜述。

1? 間充質干細胞

1.1 MSCs的來源：MSCs是一種來源于成體的多能干細胞，幾乎存在于所有的組織器官中，能分化成多種細胞類型。目前，MSCs的最廣泛來源是骨髓源性MSCs（Bone marrow-derived MSCs，BM-MSCs）、脂肪源性MSCs（Adipose tissue-derived MSCs，AT-MSCs）和臍帶源性MSCs（Umbilical cord-derived MSCs，UC-MSCs）。MSCs的另一個重要來源是口腔組織，包括牙髓、牙根尖周炎囊腫、脫落的乳牙牙髓、牙周韌帶、牙囊祖細胞、牙齒和牙齦的根尖乳頭組織[6]。此外，還可以從羊水、骨膜和胎兒組織中分離出來[7]，這些MSCs顯示表型異質性。以及其他一些組織，如血液、肝臟、脾臟和妊娠早期、中期人類胎兒的骨髓中提取。MSCs易于體外分離和擴增，分離后在低溫環境下冷凍保存，對其生物學活性不產生影響以及表達中等或低等水平的MHCI類和MHCII分子，具有低免疫原性等特點。

1.2 MSCs的安全性問題：盡管MSCs在皮膚創傷修復和再生方面取得了重大進展，但MSCs治療的安全性和有效性一直存在爭議。例如在MSCs的制備過程中要充分了解供者的健康狀況，包括年齡、既往史、家族史等，規避這些外在的干擾因素，存儲過程要求嚴格無菌，排除醫源性導致的感染，以及免疫排斥和腫瘤發生等風險。相反，與MSCs治療相比，MSCs源性外泌體具有以下優勢：①MSCs源性外泌體與靶細胞直接結合，具有很強的生物學效應；②MSCs源性外泌體可以在-70℃下長期儲存和運輸，其生物活性不易破壞[8]；③濃度、劑量、途徑和使用時間易于控制；④不存在由細胞移植治療引起的免疫排斥和腫瘤發生的風險[9-10]；⑤外泌體可以通過過濾進行滅菌而進入臨床使用[11]。因此，MSCs源性外泌體可以替代MSCs治療，在創傷修復與再生醫學領域具有良好的應用前景和潛能。

2? MSCs源性外泌體生物學特性

外泌體的首次發現早在20世紀60年代[12]，直至20世紀80年代后期對于外泌體的研究才有了更多發現。在羊網織紅細胞成熟的研究中，揭示了外泌體形成的機制[13]。外泌體是一些具有生物活性的分子，以微米到納米大小的細胞外囊泡（Extracellular vesicles，EVs）顆粒形式釋放。根據顆粒大小，EVs可分為外泌體（50～100 nm）、微泡（100～1 000 nm）和凋亡小體（500～5 000 nm）。外泌體的生物合成主要由細胞經胞吞作用分泌，細胞膜先向內出芽形成更大的細胞內囊泡—多囊泡體（Multivesicular bodies，MVBs），隨后多囊泡體逐漸向細胞邊緣遷移并與細胞膜融合，再次向內凹陷形成顆粒狀小囊泡—外泌體，最后通過胞吐作用被釋放到細胞外環境中。MSCs源性外泌體具有多種特異性標記蛋白，包括膜轉運蛋白和融合蛋白（例如鳥苷三磷酸和膜聯蛋白）、四跨膜蛋白（例如CD9、CD63和CD81）、熱休克蛋白（例如hsp60、hsp70和hsp90）、參與MVBs生物合成蛋白（如：腫瘤易感基因101蛋白和Alix蛋白），以及脂質相關蛋白和磷脂酶。外泌體是MSCs旁分泌至關重要的生物活性囊泡，通過影響受體細胞的存活、增殖、遷移、基因表達以及重新編程靶向細胞行為來調節許多生理和病理過程[14]，在皮膚創傷修復和再生過程中起重要作用。

3? 皮膚創傷修復過程

皮膚創傷修復是一個復雜的動態過程，主要作用是恢復受損組織的結構和功能。它是一個復雜而有序的精確調控過程，包括止血期、炎癥反應期、細胞遷移增殖期、血管生成和基質重塑期[15]。在影響創傷修復的各種因素中，血管生成占據關鍵位置，向創傷部位輸送營養和氧氣，促進成纖維細胞增殖，膠原蛋白合成和再上皮化[9，16]。在病理情況下，破壞和延長創傷愈合過程會導致慢性、不愈合的傷口，例如糖尿病傷口[16]。糖尿病傷口愈合不良的機制目前仍不清楚，但是缺氧會造成血管生成受損，活性氧（Reactive oxygen species，ROS）產生和神經病變損害，導致這些患者長期醫療負擔和生活質量受損[10，17]。在創傷愈合方面，由于MSCs療法能夠募集細胞，釋放生長因子和蛋白質，被認為是一種有前途的細胞基礎療法。它能夠加速傷口愈合，增加傷口上皮化，肉芽化組織形成，分化為皮膚的血管生成細胞和修復受損細胞。但是，因MSCs的缺點，目前已經專注于MSCs源性外泌體，包括細胞因子、生長因子、趨化因子和含有mRNA、蛋白質和microRNA的細胞外囊泡，以及他們在傷口愈合過程中的作用[10]。

4? MSCs源性外泌體在皮膚創傷修復中的作用機制

4.1 MSCs源性外泌體通過多種信號通路促進細胞增殖、遷移和血管生成：MSCs源性外泌體通過激活信號通路如Wnt/β-catenin、磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白質激酶B通路（Proteinkinase B pathway，AKT）或細胞外信號調節激酶（Extracellular signal-regulatedkinase，ERK）級聯，促使生長因子表達上調，導致血管生成、細胞遷移、增殖和再上皮化過程。例如：從人脂肪源性MSCs（Human AT-MSCs，hAT-MSCs）中分離的外泌體刺激細胞增殖和遷移，通過Wnt/β-catenin信號對過氧化氫（Hydrogen peroxide，H2O2）處理的人角質形成細胞 （Human keratinocytes，HaCaTs）凋亡起到抑制作用[18]。肺腺癌轉移相關轉錄物1（Metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1），是包含在這些外泌體中的轉錄調節因子，可以通過靶向miR-124并激活該途徑介導H2O2來誘導創傷愈合[19]。Zhang等[20]研究表明在人臍帶源性MSCs（Human UC-MSC，hUC-MSCs）外泌體中14-3-3ζ蛋白增強Hippo/Yes相關蛋白（Yippo/Yes-associated protein，YAP）通路，促進體內皮膚再生重塑階段Wnt/β-catenin信號傳導的自我調節以及在大鼠深二度燒傷模型中限制皮膚細胞的過度增殖和膠原蛋白沉積。此外，他們發現外泌體14-3-3ζ蛋白促進了大腫瘤抑制因子（Large tumor suppressor，p-LATS）與YAP的緊密結合，促使YAP磷酸化。同時，miR-135a下調大腫瘤抑制因子2（Large tumor suppressor 2，LATS2）的表達，增加人皮膚成纖維細胞的遷移并促進體內傷口愈合[21]。對于Wnt/β-catenin信號傳導，在hUC-MSCs源性外泌體中Wnt4促進β-catenin核易位和增強HaCaTs在體外的增殖和遷移活性，在大鼠皮膚燒傷模型中傷口的再上皮化起到關鍵作用[22]。β-catenin核易位促使增殖細胞核抗原（Roliferating cell nuclear antigen，PCNA）、細胞周期蛋白D3、N-鈣粘蛋白和β-catenin表達增加，而抑制E-鈣粘蛋白的表達。此外，Wnt4誘導β-catenin激活內皮細胞并發揮促血管生成作用，這可能是皮膚創傷愈合的重要機制[23]。其他增殖標志物，包括生長因子和遷移相關趨化因子，如血管緊張素-2（Angiotensin-2，Ang-2）[24]、細胞周期蛋白D1、細胞周期蛋白A2和C-X-C基序趨化因子12（C-X-C motif chemokine 12，CXCL12）通過hUC-MSCs源性外泌體處理后表達顯著上調，促進內皮細胞增殖、遷移和血管生成[25]。在這項研究中，鐵氧化物納米顆粒標記的外泌體顯著增加創傷部位外泌體的累積數量，增強內皮細胞增殖、遷移和血管生成，同時由于增加CK19、PCNA和膠原蛋白的表達從而減少瘢痕形成。

創傷愈合過程中的另一個重要信號通路是PI3K/AKT，與Wnt/β-catenin通路平行。Yang等[26]報道hAT-MSCs源性外泌體中的miR-21通過PI3K/AKT信號通路增強基質金屬蛋白酶-9 （Matrix metalloproteinases，MMP-9）表達并抑制金屬蛋白酶內源性抑制劑1（Tissue inhibitors ofmetalloproteinase，TIMP-1），促進HaCaTs在體外的增殖。此外，miR-126促使磷酸酶和張力蛋白同源物（Phosphatase and tensin homolog，PTEN）下調，在體外通過PI3K/AKT通路刺激血管生成，有助于刺激創傷愈合和糖尿病大鼠體內的血管生成[27]。該通路也被報道在體外經過hAT-MSCs源性外泌體處理后，促進成纖維細胞增殖和膠原蛋白沉積，從而促進傷口愈合[28]。Yu等[29]報道通過阿托伐他汀（Atorvastatin，ATV）處理的人BM-MSCs（Human BM-MSCs，hBM-MSCs）源性外泌體激活AKT/內皮一氧化氮合成酶（Endothelial nitric oxide synthase，eNOS）信號通路，上調miR-211-3p，促進內皮細胞血管生成，加速糖尿病大鼠體內傷口的再生。另外，除了AKT，hBM-MSCs源性外泌體還能夠激活ERK1/2信號轉導和轉錄激活因子3（Activator of transcription 3，STAT3），促進體外營養因子如細胞周期蛋白D2表達。這也刺激體外內皮細胞的成纖維細胞生長、遷移和血管生成[30]。誘導間充質基質細胞（Induced mesenchymal stromal cell，iMSC）源性外泌體也已被證明可以刺激ERK1/2信號轉導從而促進HaCaTs和人體內真皮成纖維細胞（Human dermal fibroblasts，HDF）的增殖[31]。而且，從hBM-MSCs、hAT-MSCs和hUC-MSCs中獲得的外泌體被報道，通過誘導傷口愈合介導的生長因子可促進HaCaT和HDF體外的增殖和遷移[32]。例如，作為血管內皮生長因子A（Vascular endothelial growth factor A，VEGF-A）、成纖維細胞生長因子2（Fibroblast growth factor 2，FGF-2）、肝細胞生長因子（Hepatocyte growth factor，HGF）和血小板衍生生長因子BB（Platelet-derived growth factor BB，PDGF-BB），可激活AKT、ERK和STAT3信號傳導[7]。對于ERK蛋白，Wang等[33]報道，hAT-MSCs源性外泌體通過激活ERK/絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑增加皮膚真皮成纖維細胞基質金屬蛋白酶3（Matrix metalloproteinases，MMP3）的表達，導致MMP3轉化成TIMP1，這也利于細胞外基質重塑。這些外泌體還減少了瘢痕的大小并通過在體內阻止成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，增加轉化生長因子-β3（Transforming growth factor，TGF-β3）轉化成轉化生長因子-β1（Transforming growth factor，TGF-β1）的比例來增加小鼠傷口中膠原蛋白Ⅲ與膠原蛋白Ⅰ的比例。

4.2 MSCs源性外泌體通過多種信號通路減少瘢痕形成：與創傷修復相關的另一個重要問題是瘢痕形成。在創傷愈合過程中，皮膚瘢痕的形成涉及細胞與細胞外基質（Extracellular matrix，ECM）分子信號間相互作用的復雜序列協調。瘢痕組織的特點是ECM成分的過度沉積和缺乏皮膚附屬物，如毛囊和汗腺。ECM重塑，尤其是膠原蛋白的合成和降解，對于瘢痕的形成非常重要。此外，成纖維細胞—肌成纖維細胞的轉化在這個過程中至關重要。為了應對皮膚損傷，真皮成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞，增強細胞收縮能力和促進α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）的表達。多項研究表明，TGF-β1/Smad信號通路參與膠原蛋白形成和成纖維細胞—肌成纖維細胞的轉化[33]。有趣的是，無瘢痕愈合發生在胚胎發育的早中期階段。因此，在胎兒創傷組織中，Ⅲ型膠原蛋白轉化成Ⅰ型膠原蛋白的比例增高，相應的TGF-β3轉化TGF-β1的比例也增高，促使金屬蛋白酶內源性抑制劑（Tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs）對基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMP）的抑制作用減弱。

關于無瘢痕傷口愈合，一些研究已經關注到TGF-β/Smad信號通路的作用。例如，Jiang等[34]表明hBM-MSCs源性外泌體在體外促進HaCaT和HDF生長并加速體內無瘢痕創傷修復。他們研究發現TGF-β1、Smad2、Smad3和Smad4表達明顯下調，而TGF-β3和Smad7表達明顯上調。此外，在小鼠皮膚創傷模型中hUC-MSCs源性外泌體可減少體內瘢痕形成和肌成纖維細胞累積。Zhang等[35]報道這些含有特定microRNA的外泌體，例如miR-21、miR-23a、miR-125b和miR-145通過抑制TGF-β2/Smad2信號通路轉化，在抑制肌成纖維細胞的形成中起關鍵作用。對于這一點，Jiang等[36]研究表明腫瘤壞死因子誘導基因6（Tumor necrosis factor-inducible gene 6，TSG-6）過表達的hBM-MSCs源性外泌體可有效改善瘢痕組織病理損傷，減少炎癥因子分泌和小鼠皮膚創傷模型中的體內膠原蛋白的沉積，同時抑制瘢痕組織TGFβ1、p-Smad2、p-Smad3的表達。還發現Smad2/3磷酸化顯著減少成纖維細胞[14]。Dalirfardouei等[37]報道人月經血間充質干細胞（Human menstrual MSCs，hMen-MSCs）源性外泌體降低膠原蛋白Ⅰ/Ⅲ的比例，減少糖尿病小鼠模型中的瘢痕形成，促進體內傷口閉合、血管生成和再上皮化。hAT-MSCs源性外泌體也發揮了相同的作用，通過增加體外N-cadherin、cyclin-1、PCNA 和膠原蛋白Ⅰ/Ⅲ基因表達，在體內傷口愈合早期階段促進膠原蛋白Ⅰ和Ⅲ的產生，在晚期階段抑制膠原蛋白表達以減少疤痕形成[38]。此外，人類羊膜上皮細胞（Human amniotic epithelial cell，hAEC）源性外泌體顯著增強成纖維細胞體外增殖和遷移能力，通過刺激MMP-1的表達，在這些細胞中顯著下調膠原蛋白Ⅰ和膠原蛋白Ⅲ表達。經過對體內傷口測定表明，在傷口愈合過程外泌體治療促進膠原纖維的整齊排列[39]。另外，被報道參與傷口愈合過程的其他信號通路是聚ADP核糖聚合酶1（Poly ADP ribose polymerase 1，PARP 1）/凋亡誘導因子（Apoptosis-inducing factor，AIF）凋亡通路和Notch信號通路。PARP 1/AIF凋亡通路經hUC-MSCs源性外泌體處理后在體外通過抑制AIF核易位和上調PARP-1抑制HaCaT細胞凋亡，而在體內增強表皮再上皮化和真皮血管生成[40]。體內研究表明，人胎兒真皮間充質基質細胞（Human fetal dermalmesenchymal stromal cell，hFD-MSCs）源性外泌體通過激活Notch信號通路在小鼠全層皮膚創傷模型中可以加速傷口愈合[41]。

5? 展望

MSCs源性外泌體具有創傷修復和組織細胞再生特性，它們作為一種新興的潛在無細胞治療方式，克服目前干細胞療法的固有局限性，在皮膚創傷修復和再生中發揮重要作用。相比MSCs，其治療安全性更高。皮膚創傷修復和再生，是一個動態且多種細胞相互作用的復雜過程，包括刺激成纖維細胞和角質形成細胞的遷移和增殖，促進血管生成和膠原蛋白合成。目前，被報道最多的信號通路包括Wnt/β-catenin、PI3K/AKT、ERK和TGF-β/Smad信號通路。但是，對于MSCs源性外泌體在創傷修復和再生中發揮的作用機制及具體成分目前有待進一步研究，相信隨著研究的不斷進展，其來源、提取、分離和保存等技術的不斷改良，MSCs源性外泌體將來會為皮膚創傷修復和再生提供新的方向，將更好地應用于臨床。

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[收稿日期]2022-03-02

本文引用格式：鄭舒丹，吳金燕，張利平，等.間充質干細胞源性外泌體在皮膚創傷修復和再生中的研究進展[J].中國美容醫學，2023，32（4）：189-193.