間充質(zhì)干細(xì)胞治療放射性腸損傷研究進展

許文

【摘要】 放射性腸損傷屬于急性放射病的一種，也是腹部腫瘤采用放射治療后導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，當(dāng)前臨床上對于放射性腸損傷尚無有效措施進行治療。因此，研究出全新的防治策略，可使患者的預(yù)后得以有效改善，生活質(zhì)量得以有效提高。間充質(zhì)干細(xì)胞屬成體多能干細(xì)胞，試驗藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠?qū)Ψ派湫阅c損傷進行有效治療。本文就對放射性腸損傷采用間充質(zhì)干細(xì)胞進行治療的效果及間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮療效的機制的研究進展進行綜述。

【關(guān)鍵詞】 間充質(zhì)干細(xì)胞； 放射性腸損傷； 生物療法

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.6.093 文獻標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）06-0163-02

隨著科技水平的不斷提高，當(dāng)前核能技術(shù)不只應(yīng)用于軍事上，在其他很多生活領(lǐng)域，比如科研、醫(yī)療、工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)等都得到了有效應(yīng)用[1]。當(dāng)人體受到核輻射時，會導(dǎo)致機體出現(xiàn)放射性損傷。尤其是惡性腫瘤患者，進行放射治療，效果較好且花費較低，臨床應(yīng)用率高。有關(guān)研究表明，患有癌癥的患者在其疾病治療過程中，需要采取放射治療的患者比例超過70%[2]。在采用放射治療的過程中，由于受到射線的照射，機體必定會受到損害，形成放射性損傷[3]。由放射性損傷導(dǎo)致的并發(fā)癥中，放射性胃腸病十分常見，占所有并發(fā)癥發(fā)生數(shù)量的80%左右[4]。由于人體腸黏膜上皮生長代謝十分活躍，因此對于受到的電離輻射，所表現(xiàn)出的敏感性也最高，這也導(dǎo)致放射性損傷中最為主要的受損部位就是腸道。

1 間充質(zhì)干細(xì)胞的特點

間充質(zhì)干細(xì)胞屬于成體多能干細(xì)胞，其來源十分廣泛，同時很容易在體外對其進行分離、培養(yǎng)、擴增，增殖潛能十分巨大，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分化為多種類型的細(xì)胞；能夠?qū)Χ喾N細(xì)胞因子進行分泌，從而對多種免疫細(xì)胞進行調(diào)節(jié)；并且間充質(zhì)干細(xì)胞還能向損傷組織遷移歸巢[5]。國際細(xì)胞移植學(xué)會對間充質(zhì)干細(xì)胞的定義為：可黏附于塑料培養(yǎng)皿上貼壁生長，具備分化為軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞，以及脂肪細(xì)胞的能力，細(xì)胞表面抗原表型CD14或CD11b，CD19或CD79α、CD34、CD45和HLA-DR為陰性，CD73、CD90和CD105為陽性[6]。

2 放射性腸損傷

2.1 放射性腸損傷起因及相應(yīng)癥狀

放射性腸損傷屬于急性放射病，導(dǎo)致其發(fā)生的主要原因為腹腔、盆腔，以及腹膜后的惡性腫瘤，在采用放射治療，或遭受意外輻射后引發(fā)。放射性腸損傷的基本病變?yōu)槲改c道損傷，主要臨床癥狀為嚴(yán)重腹瀉，頻繁嘔吐和水電解質(zhì)代謝出現(xiàn)紊亂，放射性腸損傷的病程分為3個階段，分別是初期、假愈期以及極期。Scolapio等[7]研究結(jié)果表明，因腹部或盆腔腫瘤，行放射治療的患者，在治療期間，幾乎全部患者都會出現(xiàn)胃腸道癥狀，尤其是腹瀉癥狀，較為明顯。該類患者發(fā)生急性放射性腸炎的幾率為20%～70%。發(fā)生慢性放射性腸炎的幾率也超過15%。

2.2 放射性腸損傷的發(fā)病機制

當(dāng)前雖然臨床上發(fā)生放射性腸損傷的病例數(shù)量較多，對于其出現(xiàn)的病理表現(xiàn)已經(jīng)十分了解，但由于其發(fā)病機制十分復(fù)雜，因此尚無統(tǒng)一定論[8]。有研究表明，在放射性腸損傷發(fā)生的過程中，NF-kB信號通路及P53均參與其中[9]。將消化道上皮細(xì)胞的P53基因進行選擇性敲除，或者是將NK-kB信號通路進行選擇性阻斷，就會導(dǎo)致數(shù)量眾多的非凋亡細(xì)胞發(fā)生死亡，同時也十分容易造成小鼠發(fā)生放射性腸道損傷，從而加快其死亡進度。Peak等通過研究提出，這2條通路之間也存在著緊密的聯(lián)系，在P53發(fā)揮誘導(dǎo)作用的細(xì)胞凋亡過程中，NF-kB發(fā)揮著重要的作用。此外也有研究提出，在腸輻射發(fā)生的早期階段，胰蛋白酶激活受體2也發(fā)揮著重要的作用，胰蛋白酶激活受體2拮抗劑可使輻射治療造成的腸道損傷減輕[10]。

由于受到輻射傷害，會導(dǎo)致機體的免疫細(xì)胞數(shù)量明顯減少，這會導(dǎo)致腸道放射損傷加劇，同時將腸道感覺神經(jīng)進行切除，也會導(dǎo)致相應(yīng)后果。Frisby等[11]通過研究發(fā)現(xiàn)，在將試驗小鼠進行8.0 Gy全身照射后，小鼠體內(nèi)的中性粒細(xì)胞、腸黏膜巨噬細(xì)胞及B、T淋巴細(xì)胞的數(shù)量相較照射前明顯減少。在將照射劑量加大后，小鼠的部分上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞，會發(fā)生變性以及壞死，由此導(dǎo)致小鼠的腸上皮所具有的屏障功能得以削弱。還有研究表明，如果機體內(nèi)的炎癥因子，比如白細(xì)胞介素1β、腫瘤壞死因子α出現(xiàn)大量分泌時，機體的腸損傷發(fā)生率就會大大提高。總之，導(dǎo)致放射性腸損傷得以發(fā)生、發(fā)展的主要因素即機體內(nèi)的炎癥細(xì)胞因子失衡，靶細(xì)胞出現(xiàn)損傷。

2.3 放射性腸損傷的治療現(xiàn)狀

當(dāng)前臨床上對放射性腸損傷進行治療的主要措施為支持療法，包括補液、輸血，調(diào)整電解質(zhì)，使用抗生素，或其他對癥治療方法，但取得的效果卻較為有限。有研究對腸道放射損傷采用蜂蜜、白術(shù)參苓復(fù)方提取物進行治療，證實白術(shù)參苓復(fù)方，能夠?qū)椛浜蟮男∧c上皮細(xì)胞增殖具有很好的促進作用，能夠使小鼠的存活率得以有效提高。當(dāng)前也有研究認(rèn)為腹腔鏡外科手術(shù)可用于放射性腸損傷治療，但療效尚未得到證實[12]。

3 放射性腸損傷治療中應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞的效果

當(dāng)前，間充質(zhì)干細(xì)胞的一系列分離、增殖技術(shù)已經(jīng)較為成熟，在體外，對間充質(zhì)干細(xì)胞進行有效誘導(dǎo)，可使其分化成為多種細(xì)胞，從而對多種損傷組織進行修復(fù)，改善其結(jié)構(gòu)和功能，已廣泛用于缺血性心臟病，退行性骨關(guān)節(jié)病等病癥治療中。有相關(guān)報道提出，間充質(zhì)干細(xì)胞可對輻射導(dǎo)致的皮膚、肺及胃腸道損傷組織進行良好修復(fù)[13]。

放射性腸損傷作為重要的適應(yīng)證，經(jīng)動物試驗，結(jié)果顯示具有較好療效。究其原因，首先間充質(zhì)干細(xì)胞屬免疫赦免細(xì)胞，故不會與移植體發(fā)生排斥，從而對其療效的發(fā)揮起到了保障，且間充質(zhì)干細(xì)胞能夠?qū)M織進行有效修復(fù)。Sun等[14]通過對輻射損傷的狒狒輸注間充質(zhì)干細(xì)胞進行治療，結(jié)果顯示狒狒胃腸道中的間充質(zhì)干細(xì)胞植入量最多，提示間充質(zhì)干細(xì)胞能夠作用于輻射損傷的腸道組織。

4 間充質(zhì)干細(xì)胞治療放射性腸損傷的作用機制

首先，間充質(zhì)干細(xì)胞所具有的免疫調(diào)節(jié)作用很強。一方面能夠?qū)Χ喾N免疫細(xì)胞的活性起到抑制作用，另一方面能夠通過分泌作用，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，從而與腫瘤壞死因子共同發(fā)生反應(yīng)，對γ干擾素、腫瘤壞死因子α等的產(chǎn)生進行有效抑制，對IL-4、IL-10進行分泌，從而對炎癥介質(zhì)進行有效抑制。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞可通過自身所具有的分化作用，旁分泌，以及啟動內(nèi)源性修復(fù)等機制，對組織進行修復(fù)[15]。對間充質(zhì)干細(xì)胞進行移植后，其能夠發(fā)生歸巢，作用于受損傷的部位，受到刺激因子的作用，間充質(zhì)干細(xì)胞會進行分化，形成功能性腸上皮細(xì)胞，從而將組織進行修復(fù)。綜上所述，間充質(zhì)干細(xì)胞對急性放射損傷進行治療的機制可能為：（1）間充質(zhì)干細(xì)胞可發(fā)生歸巢，直至損傷組織部位，然后在體內(nèi)發(fā)生誘導(dǎo)分化，形成特定的細(xì)胞類型。（2）間充質(zhì)干細(xì)胞可對損傷部位的干細(xì)胞增殖、分化進行激活，從而修復(fù)損傷組織。（3）間充質(zhì)干細(xì)胞可進行分泌，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，對機體的免疫功能進行調(diào)節(jié)，同時對機體的組織進行修復(fù)，使其結(jié)構(gòu)和功能得以改善[16]。

5 總結(jié)

間充質(zhì)干細(xì)胞在多項臨床治療及臨床前醫(yī)學(xué)研究中發(fā)揮著重要的作用[17-19]。然而當(dāng)前對于間充質(zhì)干細(xì)胞所具有的組織修復(fù)作用還不夠全面，僅僅是停留在心、腦、肝腎等實質(zhì)器官，對于空腔器官，比如腸、胃等的研究十分少，并且當(dāng)前對于間充質(zhì)干細(xì)胞的治療作用機制尚無統(tǒng)一定論。加之對于間充質(zhì)干細(xì)胞的研究多局限于動物試驗，與臨床應(yīng)用相距甚遠(yuǎn)，因此如何更好地對間充質(zhì)干細(xì)胞進行利用，從而將其對放射性疾病的治療效果提升，尤其是對于臨床上較為常見的放射性腸損傷，仍是急需研究的課題。

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（收稿日期：2016-10-30）