基于數據挖掘的補腎法治療類風濕關節炎用藥規律研究

鄭慧蘭 陶慶文 汪志偉 屈祥科 韓雨欣 王建明

【摘 要】目的：探索補腎法治療類風濕關節炎的用藥規律，從“理-法-方-藥”角度闡釋補腎法治療類風濕關節炎的內涵，為臨床治療提供依據。方法：計算機檢索中國知網、萬方、維普、PubMed、Science Direct、Cochrane Library、Web of science數據庫，篩選補腎法治療類風濕關節炎的文獻，構建補腎方劑數據庫，根據《中國藥典》及《中華本草》對中藥名稱進行規范處理。運用Microsoft Excel進行頻數統計和功效分類統計，IBM SPSS Modeler實現Apriori建模進行關聯規則分析，Cytoscape計算拓撲學特征并形成復雜網絡，IBM SPSS Statistics對高頻中藥進行系統聚類分析以及因子分析。結果：最終納入144篇文獻，包含111首方劑，涉及156味中藥。頻次統計結果顯示，使用頻次 ﹥20次的中藥有25味，前5味為熟地黃、淫羊藿、白芍、續斷、補骨脂，功效分類以補益藥、祛風濕藥、活血化瘀藥和清熱藥為主。經設置后Apriori算法最終產生560條規則，常見組合有熟地黃-骨碎補-威靈仙、熟地黃-補骨脂-淫羊藿、桂枝-白芍-續斷。聚類分析得到具有同質性的5組中藥藥組，因子分析最終得到公因子8個，補腎祛寒治尪湯加減是多個補腎中藥復方的共同因子。結論：補腎法治療類風濕關節炎的核心要點是扶正祛邪、標本同治，扶正以補腎壯骨、溫陽散寒為主，重視調和營衛，祛邪包括祛風除濕、活血化瘀、清解郁熱，并靈活配伍藤類藥和蟲類藥通經活絡。

【關鍵詞】 類風濕關節炎；補腎法；數據挖掘；用藥規律；中藥藥組

【ABSTRACT】Objective：To explore the medication rules of kidney-tonifying therapy in the treatment of rheumatoid arthritis，and explain the connotation of kidney-tonifying therapy in the treatment of rheumatoid arthritis from the perspective of "theory，method，prescription and medicine"，so as to provide basis for clinical treatment.Methods：The database of tonifying kidney prescription was constructed by searching the databases such as CNKI，VIP，Wanfang，PubMed，Science Direct，Cochrane Library，Web of science to screen the literature of kidney-tonifying therapy for rheumatoid arthritis，and the names of Chinese medicine were standardized according to The Pharmacopoeia of the People's Republic of China and The Chinese Materia Medica.Microsoft Excel was used for frequency statistics and efficacy classification statistics.IBM SPSS Modeler implemented Apriori modeling for association rule analysis.Cytoscape calculated topological characteristics and forms complex networks，and IBM SPSS Statistics performed systematic cluster analysis and factor analysis on high-frequency Chinese medicine.Results：One hundred and forty-four articles，including 111 prescriptions and 156 Chinese?medicines，were finally included.The results?of frequency statistics showed that there were?25 Chinese medicines with a frequency of more than 20 times.The first five are Shudihuang（Radix Rehmanniae Praeparata），Yinyanghuo（Herba Epimedii），Baishao（Radix Paeoniae Alba），Xuduan（Radix Dipsaci）and Buguzhi（Fructus Psoraleae），whose efficacy classification was mainly based on tonifying medicines，wind-damp-dispelling medicines，blood-activating and blood-stasis removing medicines，and heat-clearing medicines.After setting，the Apriori algorithm finally generated 560 rules，and the common combinations included Shudihuang-Gusuibu（Rhizoma Drynariae）-Weilingxian（Radix et Rhizoma Clematidis），Shudihuang-Buguzhi-Yinyanghuo，and Guizhi（Ramulus Cinnamomi）-Baishuo-Xuduan.Five groups of Chinese medicine with homogeneity were obtained by cluster analysis，and 8 common factors were finally obtained by factor analysis.The modified Bushen Quhan Zhiwang Tang（補腎祛寒治尪湯）was the common factor of multiple Chinese medicinal compounds of tonifying kidney.Conclusion：The key point of the treatment of rheumatoid arthritis with the method of tonifying the kidney is to strengthen the body resistance to eliminate pathogenic factors and to treat the root and tip simultaneously.Strengthening the body resistance mainly depends on strengthening the kidney and the bone，warming the yang and dissipating the cold，and pays attention to the coordination of the ying and wei.Eliminating pathogenic factors includes removing wind and dampness，activating blood circulation and removing stasis，clearing away heat，and flexibly combining the rattan and insect medicines to activate the meridians and collaterals.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;kidney-tonifying therapy;data mining;medication rule;Chinese medicine group

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以對稱性、持續性、進行性多關節炎為主要臨床表現的自身免疫性疾病。我國大陸地區RA患病率為0.42%，患病人數接近500萬人［1］。本病以關節滑膜慢性炎癥、血管翳形成為基本病理特征，逐漸出現關節骨與軟骨破壞［2］，最終導致關節畸形和功能喪失，給患者家庭及社會帶來巨大的負擔［3］。RA屬中醫學“尪痹”范疇，由現代中醫名家焦樹德教授總結提出［4］，基本病機為寒濕之邪深侵入腎，《古今醫鑒》言：“蓋由元精內虛，而為風寒濕三氣所襲，不能隨時祛散，流注經絡，入而為痹。”三邪未侵入腎者，雖久痹不愈也不會發生尪羸、肢體變形［5］。臨床常見腎虛寒盛證、腎虛標熱輕證、腎虛標熱重證、濕熱傷腎證［6］。腎虛作為尪痹核心病機，外感邪氣乘虛入腎及肝，筋骨失養導致骨松筋攣、關節變形，日久經絡痹阻、痰瘀交結進而加重病情。焦樹德教授立補腎祛寒為治療大法，而諸醫家在臨床遣方用藥時也多參以補腎之法［7-8］。目前，關于治療RA的中藥復方數據挖掘文獻多為醫家經驗，組方思路不盡相同，且具有鮮明的個人用藥特色。因此，本研究立足于RA基本病機，從“理-法-方-藥”角度對以補腎法為核心的中藥復方進行數據挖掘，以探索補腎法治療RA的科學內涵，為臨床組方用藥提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源 計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、PubMed、Science?Direct、Cochrane Library、Web of Science數據庫的相關文獻。中文數據庫以“（類風濕關節炎OR類風濕性關節炎）AND補腎”為檢索策略，檢索項選擇“題名/關鍵詞/摘要”，文獻類型選擇“期刊論文、學位論文、會議論文”，英文數據庫以“bushen”“tonifying the kidney”“invigorating kidney”“reinforcing kidney”分別與“rheumatoid arthritis”組合作為檢索詞檢索。檢索年限為數據庫建立至2021年9月1日。

1.2 納入標準 ①研究對象明確診斷為RA的成年患者；②文獻類型為治療RA的臨床觀察或隨機對照試驗；③干預措施為治療組單用中藥或中西醫結合治療，中藥劑型為湯劑；④重復發表的文獻僅納入1篇。

1.3 排除標準 ①方劑組成、劑量信息不完整的文獻；②臨床療效顯示為無效或無參考價值（總有效率 < 60%）的文獻；③文章總樣本量 < 30例的文獻。

1.4 數據處理

1.4.1 數據提取 文獻篩選及數據提取由2名研究者獨立進行，若有分歧由第3名研究者參與評估，直至達成一致。按照統一的數據提取表提取文獻中復方藥物組成及劑量，錄入Microsoft Excel 2019，形成補腎中藥復方數據庫。方劑名稱不同，但藥物組成及用量相同者，只納入1首方劑；方劑名稱相同，但藥物組成或用量不同者，則全部納入。

1.4.2 數據規范 根據2020版《中華人民共和國國藥典》（下稱《中國藥典》）［9］對中藥名稱進行規范，未被收錄的中藥參考歷版《中國藥典》及《中華本草》［10］。如“熟地”統一為“熟地黃”，“生地”統一為“地黃”，“川斷”“川續斷”統一為“續斷”，“破故紙”統一為“補骨脂”，“山芋肉”“山萸肉”統一為“山茱萸”，“丹皮”統一為“牡丹皮”，“元胡”“玄胡”統一為“延胡索”。

1.5 統計學方法 使用Excel進行補腎中藥復方的用藥頻次及功效分類統計，Tableau軟件進行可視化處理。IBM SPSS Modeler 18實現Apriori建模進行中藥關聯規則分析，Cytoscape 3.6.1計算拓撲學特征，根據中藥連接度（Degree）構建核心中藥共現網絡。IBM SPSS Statistics 25.0對高頻（頻次≥20次）中藥進行聚類分析和因子分析，聚類分析采用系統聚類分析，因子分析采用主成分分析法，并用最大方差法進行旋轉。

2 結 果

2.1 文獻納入情況 根據檢索策略，并嚴格按照納入、排除標準篩選文獻，最終獲得144篇文獻。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 用藥頻次及功效分類 對中藥復方進行交叉核對，最終納入111首方劑，包括補腎祛寒治尪湯、補腎清化治尪湯、補腎抗痹湯、補腎通絡方、補腎解毒通絡方、補腎活血湯等，以及自擬方若干。共涉及156味中藥，其中使用頻次≥20次的藥物共有25味，見表1。根據《中醫藥學高級叢書·中藥學》［11］對156味中藥進行分類，未收錄的中藥參考《中華本草》及《中國藥典》中的主要功效、性味歸經進行分類，可分為14大類。其中頻數≥5的依次為補益藥（37味，23.72%）、祛風濕藥（34味，21.79%）、活血化瘀藥（27味，17.31%）、清熱藥（20味，12.82%）、解表藥（9味，5.77%）、平肝息風藥（6味，3.85%）、化痰止咳平喘藥（5味，3.21%），見圖2。左右兩側模塊面積越大，連接線條越粗，代表該類中藥頻數越多。

2.3 高頻藥物關聯規則分析 將所有復方整理后導入IBM SPSS Modeler 18軟件中，利用Apriori建模挖掘中藥之間的潛在關聯規則，設置最低支持度為15%，最小置信度為80%，最大前項數為3。

根據Apriori算法，共產生560條規則，支持度﹥20%的中藥關聯組合見表2。支持度表示前項與后項藥物在所有復方中同時出現的概率，置信度表示前項藥物出現的復方中后項藥物出現的概率。利用Cytoscape 3.6.1軟件構建中藥共現網絡，計算中藥在網絡中的拓撲學特征，其中中藥連接度（Degree）最低為5，最高為121，選擇Degree范圍為79～121的25味中藥組成核心中藥，構建最終核心中藥網絡，見圖3。網絡中節點越大，代表中藥出現得的次數越多，節點之間連線越粗，代表Degree值越高，中藥組合關聯越強。由圖3可知，熟地黃與淫羊藿、補骨脂、白芍、骨碎補、威靈仙的關聯強度較高。

2.4 高頻藥物聚類分析 對使用頻次≥20次的藥物進行系統聚類分析。將數據導入IBM SPSS Statistics 25.0中，將聚類數范圍設置為5～10進行探索性分析，連接方式為組間連接，方法為皮爾遜相關系數，生成聚類分析樹狀圖，見圖4。從圖4可以看出，當聚為5類時，結果為類1（C1：桂枝、白芍、知母、麻黃、附子、防風、熟地黃、淫羊藿、補骨脂、續斷、骨碎補、牛膝、威靈仙、羌活、獨活、伸筋草）；類2（C2：秦艽、青風藤）；類3（C3：烏梢蛇、甘草）；類4（C4：黃芪、當歸）；類5（C5：杜仲、桑寄生、雞血藤）。

2.5 高頻藥物因子分析 運用IBM SPSS Statistics 25.0軟件對頻次≥20次的中藥進行因子分析，統計得到KMO = 0.713，Bartlett's球狀檢驗P = 0（P < 0.001），提示高頻中藥間具有相關性，因子分析的效果較好。采用主成分分析，并用最大方差法進行旋轉，設置載荷系數最小絕對值為0.3，共提取出8個公因子，累積方差貢獻率65.131%，見表3、圖5。

3 討 論

3.1 用藥頻次及功效分析

3.1.1 補而溫之，治RA腎虛之本 由表1可知，熟地黃在以補腎法為核心治療RA的中藥復方中運用最多，其性微溫、味甘，入肝腎經，功擅益精填髓、滋陰補血，《本草從新》謂熟地黃“為壯水之主藥”。腎者主水，為先天之本，腎虛精虧則五臟之精失充，四肢百骸失養，熟地黃補虛扶正契合RA之根本。研究顯示，地黃中的梓醇具有抗炎、抗氧化和抑制骨破壞的作用［12］。其次，淫羊藿、續斷、補骨脂、杜仲也應用較多，皆屬于補陽藥，具有溫腎壯陽、強筋健骨的功效，是焦樹德教授治療尪痹的常用中藥［13］。研究表明，淫羊藿苷、川續斷皂苷以及補骨脂、杜仲具有抑制炎癥、減輕骨破壞、治療RA的作用［14-16］。從圖2也可看出，在補益藥、祛風濕藥和解表藥中均以溫陽散寒功效為主，解表藥如麻黃、桂枝、防風等，提示溫陽不僅重在溫補腎陽，同時宣達表陽，旨在暢通一身陽氣升發，陽長陰消，寒濕得去，尪痹得蠲。

3.1.2 通而清之，治RA瘀熱之標 活血化瘀藥的使用也甚為廣泛，如牛膝、骨碎補、雞血藤、丹參、紅花之類。《景岳全書》載：“蓋痹者閉也，以血氣為邪所閉，不得通行而病也。”瘀血貫穿RA的全過程，是致使疾病纏綿的關鍵因素［17］，補腎配伍活血化瘀中藥可以疏通氣血津液運行［18］，瘀去則新生。研究表明，牛膝可抑制白細胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子-α等促炎因子水平，抑制滑膜炎和血管翳生成以改善RA［19］。骨碎補能作用于BMP-Smads通路、Wnt/β-catenin通路等多條信號通路，具有促進成骨、抑制骨溶解、抑制炎癥反應等作用［20］。此外，清熱藥也常配伍應用，如知母、赤芍、忍冬藤等，三藥可見于焦樹德教授所創的補腎清熱治尪湯，用于治療外邪從陽化熱形成的腎虛標熱重證，是中醫從化理論指導RA辨證論治的體現［5］。

3.2 高頻中藥關聯規則分析

3.2.1 補腎壯骨為主，合祛邪與溫陽 由表2所示，支持度最高的藥物組合為熟地黃-骨碎補-威靈仙，構成了補腎法治療RA的核心組合，其次為牛膝-骨碎補-威靈仙和熟地黃-補骨脂-淫羊藿。高頻組合中，骨碎補味苦性溫，補腎強骨、活血止痛，主治腎虛腰痛腳弱。《藥性論》云：“主骨中毒氣，風血疼痛。”與熟地黃、牛膝共入下焦肝腎，能補腎精之不足，損瘀毒之有余。補骨脂味辛苦性溫，固腎通心、納氣助陽。《本草經疏》言其：“能暖水臟，陰中生陽，壯火益土之要藥也。”骨碎補和補骨脂補腎壯骨，是臨床治療RA的常用中藥［21］。在配伍方面，威靈仙以辛溫見長，性擅猛走，能通行十二經，主以祛風除濕、通絡止痛，是國醫大師劉尚義治療RA的高頻中藥［22］，合用則內補腎堅骨，外祛邪通絡，標本兼治。淫羊藿稟性辛溫，補腎壯陽兼祛風除濕，《大明本草》述主治“一切冷風勞氣，筋骨攣急，四肢不仁，補腰膝”，三藥組合，剛柔并濟，陰陽雙補，內蘊“陽得陰助而生化無窮，陰得陽升而泉源不竭”之意。

3.2.2 重視調和營衛 桂枝-白芍-續斷共同出現的頻次也相對較高，見于補腎祛寒治尪湯［5］、溫陽補腎方［23］、自擬補腎除痹湯［24］、補腎散寒方［25］等。桂枝辛溫，能發汗解肌、溫通經脈；白芍酸寒，可養血斂陰、平肝止痛。此二味是仲景經方桂枝湯的君藥及臣藥，合用能通陽扶衛、養陰和營，是現代醫家治療RA的常用中藥［26］，也是近10年治療活動期RA的常用藥對之一［27］。現代研究表明，白芍總苷具有抗炎、鎮痛作用，能抑制關節炎大鼠的炎癥反應和骨破壞［28］。《金匱要略·中風歷節病脈證并治》言：“榮氣不通，衛不獨行，榮衛慎微，三焦無所御，四屬斷絕，身體贏瘦，獨足腫大，黃汗出，脛冷。假令發熱，便為歷節也。”營衛不和可致腠理不固，外邪侵襲則氣血行澀，經絡不通可發為痹證［29］。以調和營衛為法，仲景以桂枝芍藥知母湯開痹證治療之先河［30］，為后世醫家繼承運用，能明顯改善RA癥狀及實驗室指標［31］。本方也是焦樹德教授補腎祛寒治尪湯、加減補腎治尪湯等著名方劑的重要組成部分。

3.3 高頻中藥聚類及因子分析

3.3.1 以補腎扶正為主處方析義 從結果2.4及2.5中可以發現，聚類分析與因子分析有同有異，體現出補腎法治療RA的不同層次。在扶正方面，C1與F1中的元素集合與補腎祛寒治尪湯十分類似。補腎祛寒治尪湯是焦樹德教授臨床常用驗方［6］，由桂枝芍藥知母湯合虎骨散加減而成，具有補腎祛寒、散風祛濕、活血通絡的功效，能有效改善RA患者癥狀體征，降低紅細胞沉降率及C反應蛋白［32］。C1中以熟地黃、淫羊藿、補骨脂、續斷、骨碎補、牛膝為補腎溫陽、強筋壯骨的主藥，以桂枝、白芍調和營衛，麻黃、附子開內外寒凝，威靈仙、羌活、獨活、防風、伸筋草走表祛風、散寒除濕，稍佐知母清瀉郁火，如此正氣盛、邪氣衰，營衛氣血和調，則病可除。而在因子分析中，F1為C1去附子、熟地黃、淫羊藿、羌活、獨活，溫陽力量減弱，更強調以平為期、補瀉平衡。F2則在補腎復方中溫陽效果最強，以附子大旺命門之火，淫羊藿補腎壯陽，麻黃宣發衛陽，防風有風藥升陽之意。

3.3.2 以祛邪通絡為主處方析義 F3中內含獨活寄生湯之法，羌活、獨活合用祛一身之風寒濕；加之附子散寒止痛；桑寄生、牛膝養血和營，補腎稍弱而祛邪力增。在F7中則僅以補骨脂補腎；余3味祛風除濕、通經活絡，祛邪力量更強。C2、C3、F4、F6、F8則主祛邪外出。C2類功以祛風除濕、通四肢經絡，秦艽辛散苦泄，為風中之潤劑，兩者合用既能祛風濕，又可清濕熱；合青風藤能通經入絡。治療諸多頑麻痹證，同見于焦樹德教授補腎清化治尪湯［33］。同時，青風藤也是國醫大師周仲瑛治療RA的核心高頻中藥［34］，其青藤堿可以修復骨破壞，而青藤素具有抗炎鎮痛、免疫抑制的作用［35］。C3則與F8相同，以烏梢蛇伍甘草，烏梢蛇屬蟲類藥，性走竄，擅搜風通絡，與甘草相合則通補兼顧，同見于補腎解毒通絡方［36］。結合F4和F6可以看出，藤類藥與蟲類藥可在RA治療中靈活應用，此二類以通經活絡見長，體現出中醫藥標本同治的思想。在此之外，F4重在培補脾腎，而F6偏重補腎強骨。

3.3.3 以理血扶正為主處方析義 C4類為當歸補血湯，是金元李東垣所創，常用于治療勞倦內傷、陽浮于外之血虛發熱證，方中黃芪甘溫健脾、升陽實衛，當歸補血活血、補而不滯，二藥合用，健脾，補后天以養先天，氣血生化有源則腎精得充。此方見于補腎健骨湯［37］、補腎化瘀湯［38］等，在風濕病的治療中應用廣泛［39］，也是國醫大師李濟仁臨證治療RA的高頻中藥［40］，合桂枝湯能明顯改善RA臨床癥狀及炎癥指標［41］。在F5中加入淫羊藿、續斷、威靈仙，形成了補氣血、溫腎陽、強筋骨、祛風濕的基本結構。C5類以補腎強骨活血為主，杜仲、桑寄生專主補肝腎、強筋骨，而以雞血藤行血補血、舒筋活絡。

綜上分析，本研究通過對補腎法治療RA的中藥復方進行數據挖掘，初步得到用藥規律和配伍特點如下：補腎法治療RA的核心要點是扶正祛邪、標本同治，用藥頻次及功效顯示熟地黃、淫羊藿、續斷、補骨脂、杜仲為高頻中藥，提示RA治療以補腎溫陽為主，并靈活運用麻黃、附子等使表里同溫；此外，常用活血化瘀藥和清熱藥，符合瘀血內阻和邪氣從陽化熱的特點，是RA發生、發展過程的重要病機。藥物關聯規則分析體現了中藥配伍以補腎壯骨為主要法則，同時兼顧祛邪和溫陽藥物的運用，尤其重視調和營衛，常以桂枝、白芍同用。聚類及因子分析提示，在扶正方面，補腎以補腎祛寒治尪湯為主，通過加減可調節處方溫陽力量，因人制宜；理血以當歸補血湯為主，同時補腎與活血也可配伍應用。在祛邪方面，以祛風除濕為主，如威靈仙、秦艽、羌活、獨活等；并配伍藤類藥和蟲類藥通經活絡，常用青風藤、烏梢蛇等。本研究在一定程度上可為臨床RA組方用藥提供參考，但在臨床實踐中仍需審慎辨證、酌情運用。

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收稿日期：2022-10-02；修回日期：2022-11-20

基金項目：國家自然科學基金面上項目（82074223）

作者單位：1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.中日友好醫院，北京 100029；3.免疫炎性疾病北京市重點實驗室，北京 100029

通信作者：王建明