妊娠期血脂異常的研究進(jìn)展

甄小璇　單書繁

摘 要：妊娠期血脂異常是一類潛在威脅母嬰孕期及遠(yuǎn)期安全的代謝性疾病。現(xiàn)發(fā)病機(jī)制尚未完全了解，亦無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)及診治指南，加上妊娠期生理性血脂升高的存在，臨床上缺乏有效的管理及診治，具有并發(fā)癥多（如妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、妊娠高脂血癥性胰腺炎、肝內(nèi)膽汁淤積癥、早產(chǎn)、巨大兒、血栓性疾病等）、易漏診誤診、影響深遠(yuǎn)等特點(diǎn)。建議加強(qiáng)孕期及產(chǎn)后的血脂管理，目前首選治療是控重及適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，必要時(shí)使用藥物或者血漿置換等進(jìn)行干預(yù)。

關(guān)鍵詞：妊娠期；血脂異常；并發(fā)癥；診斷；治療

中圖分類號：R714? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? 文章編號：1673-260X（2023）02-0054-06

妊娠期血脂異常一種好發(fā)于妊娠晚期并與不良母嬰結(jié)局聯(lián)系緊密的妊娠并發(fā)癥，具有并發(fā)癥多、易漏診誤診、影響深遠(yuǎn)等特點(diǎn)，其發(fā)病率因其不同參考標(biāo)準(zhǔn)而異，由于妊娠期存在生理性血脂升高，加上臨床數(shù)據(jù)稀少，導(dǎo)致當(dāng)前社會(huì)常常忽視孕期血脂水平異常。目前國內(nèi)外尚無關(guān)于妊娠期血脂異常診治的指南，故本文就發(fā)病機(jī)理、診斷、并發(fā)癥、治療等方面進(jìn)行闡述，希望為臨床提供參考。

1 妊娠期的血脂代謝

為了滿足胎兒的生長發(fā)育需求，妊娠期間母體血脂代謝會(huì)發(fā)生巨大且重要的變化。研究表明在妊娠第9-13周母體血脂水平開始升高，并隨著妊娠的進(jìn)程逐漸持續(xù)升高，其濃度在妊娠31-36周達(dá)到峰值，總膽固醇（total cholesterol，TC）增加25-50%，低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）增加60%，甘油三酯（triglycerid，TG）增加200%～300%。在分娩后24小時(shí)內(nèi)血脂水平明顯降低，并在產(chǎn)后4-6周內(nèi)逐漸恢復(fù)至孕前水平[1]。

在妊娠的前三分之二期間，脂肪組織質(zhì)量增加，提示妊娠期間母體結(jié)構(gòu)的大部分增加。這是攝食過量和脂質(zhì)合成增加的結(jié)果，在大鼠試驗(yàn)中，脂質(zhì)合成增加是由妊娠早期出現(xiàn)的脂肪組織胰島素反應(yīng)性增強(qiáng)驅(qū)動(dòng)的。在懷孕的早期階段，脂肪組織脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）的活性沒有變化甚至有所增加。這種酶位于肝外，在脂肪組織中特別活躍，催化富含TG的脂蛋白即乳糜微粒和極低密度脂蛋白在循環(huán)中的水解。水解產(chǎn)物游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）和單酸甘油酯被下層組織吸收，用于TG的重新合成，這些變化促進(jìn)了母體脂肪庫中循環(huán)脂質(zhì)的積累。母體脂肪蓄積的增加在妊娠晚期停止。原因（1）脂肪組織脂肪酸合成減少；（2）LPL活性降低，這導(dǎo)致富含TG的脂蛋白中TG的水解和組織攝取下降，并導(dǎo)致母體高甘油三酯血癥的發(fā)展；（3）脂肪組織脂肪分解活性增加。在正常情況下，已知前兩條途徑可被胰島素激活，而第三條途徑則被抑制。因此，有人提出在妊娠最后三個(gè)月母親體內(nèi)存在的胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）狀況促成了這三個(gè)變化。事實(shí)上，有研究已經(jīng)證明在妊娠晚期脂肪組織代謝中的胰島素作用存在抵抗。然而，妊娠晚期脂肪組織脂肪分解活性的調(diào)節(jié)值得特別關(guān)注。脂解受到性激素、兒茶酚胺和胰島素的嚴(yán)格調(diào)節(jié)，這被認(rèn)為是人類的主要調(diào)節(jié)因子。然而，除了胰島素抵抗的情況，妊娠特異性激素亦具有胰島素拮抗和脂肪分解作用，如胎盤激素包括人胎盤催乳素和人胎盤生長激素等，也已被研究認(rèn)為妊娠晚期胰島素抵抗的基礎(chǔ)。最近的研究也暗示了脂肪細(xì)胞因子亦在妊娠期間介導(dǎo)胰島素抵抗，它們會(huì)增加血漿濃度并降低胰島素敏感性。這些因子包括瘦素、內(nèi)脂素、趨化素、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、視黃醇結(jié)合蛋白-4和抵抗素。其他脂肪因子如脂聯(lián)素和apelin等在妊娠晚期會(huì)減少并增加胰島素敏感性。這些變化積極促成了妊娠晚期母體的胰島素抵抗?fàn)顩r。此外，妊娠晚期活躍的脂肪組織脂肪分解活動(dòng)導(dǎo)致的FFA水平升高也可能導(dǎo)致胰島素抵抗[2]。

此種現(xiàn)象一般為妊娠期正常生理現(xiàn)象，然而但在復(fù)雜妊娠中，調(diào)節(jié)生理性高脂血癥的機(jī)制可能會(huì)失靈進(jìn)而導(dǎo)致妊娠期高脂血癥，然而目前關(guān)于機(jī)制如何失靈尚不完全清楚。

2 妊娠期血脂異常的診斷

目前尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，國外最常見標(biāo)準(zhǔn)是“威廉姆斯產(chǎn)科-第24版”推薦的參考范圍，但此參考范圍因生活環(huán)境、飲食習(xí)慣、種族遺傳等原因并不適合中國人[3]。而國內(nèi)目前并無相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，陳蓮等人表明根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》的標(biāo)準(zhǔn)并不能準(zhǔn)確判斷妊娠婦女的血脂異常。Farias等的一項(xiàng)前瞻性研究表明正常妊娠孕婦血脂水平異常的原因可能和Leptin基因多態(tài)性（rs7799039；G2548A）相關(guān)，其瘦素SNP（G2548A）為AA基因型的女性妊娠各個(gè)時(shí)期血脂的濃度均高于AG及GG基因型[4]。國內(nèi)有研究學(xué)者通過檢測3200名健康孕婦妊娠各時(shí)期的血脂水平建立參考值區(qū)間，結(jié)果表明，在14-20周、24-28周、37-40周的TG分別為62.02～345.54、150.62～558.18及141.76～717.66mg/dl，TC分別為127.58～266.75、166.24～320.88及166.24～336.34mg/dl，高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）分別為30.93～69.59、38.66～81.19及38.66 ～81.19mg/dl，LDL分別為81.19～173.97、104.38～197.17及100.52～201.03mg/dl[5]。總的來說，隨著妊娠期血脂異常問題逐漸走入臨床視野，現(xiàn)國內(nèi)逐漸出現(xiàn)某地區(qū)妊娠期血脂參考范圍的探索，但其結(jié)果或推薦范圍各不相同，因此關(guān)于妊娠期血脂異常范圍的建立急需多個(gè)中心、大樣本、設(shè)計(jì)良好的臨床研究和可信度高的系統(tǒng)分析。

3 血脂異常并發(fā)癥

3.1 妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是一種由遺傳、飲食、環(huán)境等多個(gè)因素共同參與，IR為主要共通體現(xiàn)的常見妊娠期代謝并發(fā)癥，隨著妊娠的進(jìn)行而發(fā)展它可導(dǎo)致不利的代謝紊亂，包括母親和胎兒在以后的生活中的二型糖尿病、肥胖癥和代謝綜合征.近幾十年來，GDM的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)持續(xù)增加.根據(jù)一項(xiàng)薈萃分析，中國的GDM患病率為11.91%。

妊娠期血脂與血糖異常可能互為因果關(guān)系。劍橋大學(xué)的一項(xiàng)研究表明在診斷妊娠期糖尿病前至少10周，脂質(zhì)、甾醇和甘油三酯種類豐度的就已發(fā)生變化，這也提示脂質(zhì)代謝產(chǎn)物在GDM的潛在病因作用，或參與了相同的病理生理學(xué)途徑[6]，這與Rahman、Wang， Yi等人研究結(jié)果一致。細(xì)胞膽固醇的主要受體——HDL，可能在維持正常血脂水平方面有重要意義，研究表明HDL促進(jìn)β細(xì)胞存活，而抑制β細(xì)胞凋亡，同時(shí)HDL的主要蛋白成分ApoA-1可增加胰腺β細(xì)胞對胰島素合成與分泌，進(jìn)而起到調(diào)控胰高血糖素分泌的作用，因此推測孕婦HDL、ApoA-1降低時(shí)GDM的患病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加[7]。亦有研究表明妊娠初期高甘油三酯血癥與胰島素作用和β細(xì)胞功能受損密切相關(guān)，增加患妊娠期糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[8]。在生理性妊娠中，致動(dòng)脈粥樣化指數(shù)（TC-HDL/HDL）基本保持不變。而GDM的女性因胰島素抵抗表現(xiàn)出明顯的混合型血脂異常——甘油三酯、膽固醇和脂蛋白濃度皆發(fā)生變化，致使動(dòng)脈粥樣化指數(shù)發(fā)生改變，且Li， Yuan等人研究表明妊娠期糖尿病孕婦血脂水平越高其并發(fā)癥發(fā)生率越高，且妊娠中期合理的血脂控制是改善這類高危孕婦臨床結(jié)局的潛在策略[9]。既往大量臨床數(shù)據(jù)提示糖代謝異常將繼發(fā)嚴(yán)重的血脂代謝紊亂，而且兩者之間大致呈正比。可能是IR導(dǎo)致脂肪細(xì)胞膜上受體對胰島素敏感性降低，進(jìn)而使脂肪分解抑制作用減弱，導(dǎo)致FFA生成增多，同時(shí)肝臟TG的合成物FFA、葡萄糖的增加和VLDL組成成分中TG的清除減少，致使GDM孕婦TG含量明顯增加；同時(shí)IR亦可導(dǎo)致激素敏感型脂肪酶活性增強(qiáng)，導(dǎo)致脂肪動(dòng)員加強(qiáng)，最終血脂水平異常增高。

既往研究表明，GDM婦女產(chǎn)后血脂異常的患病率為52%，與同齡人相比，患有GDM的女性患血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)是同齡人的1.4-1.8倍。這些發(fā)現(xiàn)表明，產(chǎn)后血脂異常也是GDM婦女的一個(gè)嚴(yán)重健康問題。因此應(yīng)重視妊娠早期的血脂異常及GDM患者的孕期及產(chǎn)后的血脂管理[10]。

3.2 妊娠期高血壓疾病

妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP）是一種妊娠特有的臨床綜合征，盡管妊高癥病因尚未完全闡明，但血脂代謝異常在其中起著重要作用，脂質(zhì)的氧化可以誘導(dǎo)血小板聚集到內(nèi)皮，參與炎癥反應(yīng)。研究表明子癇前期患者體內(nèi)的脂蛋白脂酶活性存在異常，脂解活性更強(qiáng)，F(xiàn)FA易被外螺旋動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞吸收并酯化成TG，造成TG的堆積，而TG在內(nèi)皮細(xì)胞中的積聚導(dǎo)致前列腺素產(chǎn)生減少，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激增加。此外，TG釋放的FFA和載脂蛋白-CIII亦可促進(jìn)氧化應(yīng)激巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的致動(dòng)脈粥樣硬化反應(yīng)。這一系列反應(yīng)使供應(yīng)胎盤絨毛間隙的子宮螺旋動(dòng)脈中的小動(dòng)脈纖維蛋白樣血栓形成即動(dòng)脈粥樣硬化和內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致動(dòng)脈血管痙攣和血管正常重塑紊亂，最終導(dǎo)致異常胎盤形成和胎盤功能不全。Oudir等人在一項(xiàng)胎盤表觀基因組范圍的物質(zhì)與血脂異常相關(guān)性研究中報(bào)道，母體高甘油三酯水平與參與胎盤血管結(jié)構(gòu)發(fā)育的ALX4基因的異常胎盤DNA甲基化有關(guān)。這些胎盤變化與HDCP發(fā)生直接相關(guān)[11]。同時(shí)一系列體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，ApoA-1可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞類型之間的通訊，具有防止炎性細(xì)胞因子破壞滋養(yǎng)層整合入內(nèi)皮細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的能力，這對炎癥途徑以及侵襲途徑的都存在積極作用，這可能部分解釋了HDL對胎盤相關(guān)疾病（如妊娠期高血壓疾病）的積極作用，亦印證了低高密度脂蛋白血癥在HDP中致病機(jī)制[12]。

吳兆晴等研究表明在孕中期TG水平聯(lián)合BMI可嘗試用于妊娠期高血壓疾病的早期篩查，同時(shí)子癇前期患者妊娠各個(gè)時(shí)期血脂水平增加的幅度明顯大于正常妊娠女性[5]。2018美國心臟協(xié)會(huì)的膽固醇指南中指出子癇前期孕婦因常伴異常的血脂譜，特別是升高的低密度脂蛋白及甘油三酯水平，而被列為HDCP女性在懷孕期間的心血管危險(xiǎn)因素。《2021年加拿大心血管學(xué)會(huì)預(yù)防成人心血管疾病血脂異常管理指南》中建議患有妊娠并發(fā)癥特別妊娠期高血壓疾病的婦女在產(chǎn)后進(jìn)行全面的血脂篩查，因?yàn)槿焉锔哐獕杭膊『笸ǔ?huì)出現(xiàn)無癥狀和亞臨床內(nèi)皮功能障礙，加速了血管的老化。雖然這些婦女短期內(nèi)患動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的絕對風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)較低，但這些婦女在分娩后10-15年發(fā)生早發(fā)性心血管疾病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)較高。以上皆提示孕期血脂檢測有巨大潛在價(jià)值。

3.3 妊娠高脂血癥性胰腺炎

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是妊娠腹痛的一種罕見原因，其發(fā)病率為1/1000–1/10000。大多數(shù)病例發(fā)生在妊娠晚期或產(chǎn)后早期，增加了母親和胎兒的發(fā)病率和死亡率。據(jù)報(bào)道，胰腺炎導(dǎo)致的孕產(chǎn)婦死亡率為37%，胎兒死亡率為60%。高脂血癥性胰腺炎是一種發(fā)病隱匿但十分兇險(xiǎn)的妊娠期急性胰腺炎（acute pancreatitis in pregnancy，APIP）。特別是當(dāng)脂質(zhì)代謝存在遺傳異常（如脂蛋白脂肪酶突變等）或者某些藥物的使用導(dǎo)致的病理性高脂血癥更易誘發(fā)。由于其發(fā)病率低和臨床數(shù)據(jù)稀少，關(guān)于高脂血癥APIP發(fā)病機(jī)理尚不完全明確，目前提出了兩種主要機(jī)制來解釋高甘油三酯血癥性胰腺炎的病理生理學(xué)。首先是由FFA中毒繼發(fā)的酸中毒和缺血引起的胰腺炎。在胰腺內(nèi)過量的富含甘油三酯的乳糜微粒被水解，釋放出高濃度的游離脂肪酸。而未結(jié)合的游離脂肪酸可引發(fā)血管內(nèi)皮和腺泡細(xì)胞損傷，導(dǎo)致胰腺炎。其次，過多的乳糜微粒可引起血漿粘度增加，進(jìn)而導(dǎo)致毛細(xì)血管堵塞和局部缺血，這也可最終引發(fā)胰腺炎[13]。

目前可結(jié)合亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)及血脂水平（即血清甘油三酯水平≥11.3mmol/L，或血清甘油三酯水平在5.65～11.3mmol/L但能排除其他原因?qū)е碌闹|(zhì)混濁現(xiàn)象）綜合診斷妊娠期高脂血癥性APIP[14]。臨床上認(rèn)為終止妊娠為實(shí)現(xiàn)AP治愈的必要條件，且致診治富有挑戰(zhàn)性，需要多學(xué)科共同合作，謹(jǐn)慎把握妊娠終止的時(shí)機(jī)及方式。最近的數(shù)據(jù)顯示高甘油三酯血癥是急性胰腺炎后胰腺再生延遲的一個(gè)危險(xiǎn)因素。康復(fù)后必須長期監(jiān)測血脂水平，且必須告知患者在以后的生活中反復(fù)出現(xiàn)急性胰腺炎、高脂蛋白血癥、糖尿病和高粘滯綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 肝內(nèi)膽汁淤積癥

妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一種妊娠相關(guān)疾病，其特征是妊娠中期和晚期瘙癢和膽汁酸（bile acid，BA）水平升高，發(fā)病率為0.2%-25%，因人群和地區(qū)而異[15]。ICP的病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能歸因于遺傳、激素和環(huán)境因素。最近的研究結(jié)果表示ICP可能是代謝疾病的一部分。早在1973年，一項(xiàng)橫斷面研究報(bào)道了ICP和血脂異常之間的關(guān)系。相反，一些研究報(bào)告得出了否定的結(jié)論，即ICP與血脂異常無關(guān)。近年一項(xiàng)薈萃分析表示，ICP與母體血脂異常顯著相關(guān)，且發(fā)現(xiàn)ICP婦女的TG、TC和LDL水平比正常妊娠婦女顯著升高，而HDL水平則降低。更有研究表明孕婦血脂異常的嚴(yán)重程度可能與ICP的嚴(yán)重程度有關(guān)。種種研究提示脂質(zhì)異常可能是ICP的病理生理學(xué)原因。

ICP與母體血脂異常之間的聯(lián)系可以用BA在脂質(zhì)代謝中的重要作用來解釋。BA對于膳食脂質(zhì)和脂溶性維生素的溶解、消化和吸收是必需的。BA現(xiàn)在被認(rèn)為是一種信號分子，現(xiàn)大量的證據(jù)表明BA可通過farnesoid X受體（簡稱FXR）調(diào)節(jié)脂質(zhì)、葡萄糖和能量的穩(wěn)態(tài)。FXR激活抑制內(nèi)源性膽汁酸的合成，同時(shí)降低血漿甘油三酯、膽固醇和葡萄糖血漿水平。據(jù)報(bào)道，在人類膽汁淤積情況下，F(xiàn)XR的表達(dá)和活性降低。在另一項(xiàng)研究中，ICP妊娠中3β-硫酸孕酮甲基表異孕烷醇酮硫酸鹽水平升高可拮抗FXR。因此，F(xiàn)XR活性的下調(diào)可能參與ICP妊娠并影響母體代謝。在Dann的研究中，對母體血脂譜的連續(xù)監(jiān)測顯示，在做出ICP的臨床診斷之前，母體LDL水平升高。一項(xiàng)在中國進(jìn)行的基于人群的回顧性研究顯示，妊娠晚期母體高甘油三酯水平與ICP風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。在另一項(xiàng)前瞻性研究中，整個(gè)孕期的TC濃度和最后兩個(gè)月的LDL水平與ICP呈正相關(guān)。然而，ICP和血脂異常的機(jī)制仍不清楚和復(fù)雜，可能涉及其他方面，如ICP妊娠期間腸道微生物群的變化。尚不清楚母體血脂異常是疾病的原因之一，還是繼發(fā)于其病理生理學(xué)[16]。這需要進(jìn)一步的大規(guī)模前瞻性設(shè)計(jì)良好的研究來證實(shí)ICP和母體血脂異常之間的時(shí)間關(guān)系。

3.5 產(chǎn)生早產(chǎn)、巨大兒、血栓性疾病的風(fēng)險(xiǎn)

早產(chǎn)被定義為妊娠37周之前的分娩。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，早產(chǎn)影響了全球11%的妊娠，同時(shí)也是兒童5歲以前死亡的第二大原因。有學(xué)者認(rèn)為血脂異常是炎癥和氧化應(yīng)激的誘因，是自發(fā)性早產(chǎn)的一個(gè)危險(xiǎn)因素，流行病學(xué)研究報(bào)告了母體脂質(zhì)水平和早產(chǎn)之間不一致的關(guān)系。分析可能原因是這些研究在測量的脂質(zhì)成分、測量的孕齡和空腹?fàn)顟B(tài)方面存在差異。2018年加利福尼亞州一項(xiàng)290萬名孕婦的回顧性隊(duì)列研究中在調(diào)整潛在的混雜因素后發(fā)現(xiàn)母體血脂異常與所有早產(chǎn)亞型之間的關(guān)聯(lián)程度是一致的。這一大樣本研究提供了強(qiáng)有力證據(jù)，并且表明無論早產(chǎn)亞型如何，患有母親血脂異常的婦女比無血脂異常的可比婦女早產(chǎn)的可能性高約1.5倍。更有研究表明懷孕期間母體脂質(zhì)水平較低可能會(huì)影響母體脂肪儲存的正常積累，同時(shí)還可能會(huì)影響胎盤血管形成并導(dǎo)致淺胎盤形成，這可能增加自發(fā)性早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。然而，由于研究數(shù)量較少，沒有進(jìn)行亞組和元回歸分析來確定異質(zhì)性的可能來源。仍然需要進(jìn)一步地研究來揭示妊娠期低脂血癥與早產(chǎn)的聯(lián)系機(jī)制。

目前研究表明母體低HDL水平與脂蛋白脂肪酶和ABCA1基因位點(diǎn)較高的胎盤DNA甲基化相關(guān)，導(dǎo)致異常的膽固醇從母體轉(zhuǎn)移到胎兒，此外，有學(xué)者報(bào)道妊娠期血脂水平與新生兒出生體重密切相關(guān)，且妊娠晚期甘油三酯和HDL-C是大于胎齡兒的穩(wěn)定預(yù)測因子，更有研究表明孕中期母體ApoB水平和TG/HDL-C比值比血糖指數(shù)更能有效預(yù)測新生兒巨大兒的發(fā)生。關(guān)于血栓疾病與妊娠期血脂異常研究甚少，Lu， Yifan研究表明高甘油三酯可增加肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

4 妊娠期血脂異常的治療

妊娠期血脂異常和降脂治療是十分重要的問題，因?yàn)樗鼈兛赡芘c對母兒的不利結(jié)果有關(guān)。關(guān)于妊娠期血脂異常治療目前沒有相關(guān)指南。

在考慮藥物治療之前，應(yīng)該對每個(gè)血脂異常的孕婦進(jìn)行行為干預(yù)：（1）選擇適當(dāng)?shù)娘嬍嘲ū苊鈩?dòng)物源性食品、飽和脂肪酸、反式脂肪和高度加工食品，同時(shí)增加對蔬菜、水果、豆制品、谷物、植物甾醇和甾烷醇、堅(jiān)果、植物油和豆類等的攝入。（2）定期鍛煉和改變生活方式，研究表明適當(dāng)體育鍛煉可以增加胰島素敏感性，緩解交感神經(jīng)緊張，進(jìn)而降低血清TG濃度和血糖水平[17]。

妊娠期可以安全的使用膽汁酸螯合劑治療膽固醇增高，這類制劑主要通過與膽汁酸在腸腔中結(jié)合來中斷膽汁酸的腸肝循環(huán)，使過多的膽汁酸隨糞便排出，而返回肝臟的膽汁酸過少，因此肝臟被迫使用更多的膽固醇來產(chǎn)生膽汁酸，進(jìn)而起到降低膽固醇的作用，同時(shí)對LDL-C也有一定的作用。懷孕期間的另一種安全治療選擇是補(bǔ)充ω-3脂肪酸，它能降低甘油三酯20%-30%，并輕微降低非HDL-C和載脂蛋白b，同時(shí)有降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的潛力[18]。他汀類藥物在孕婦中的安全性仍然存在爭議，其動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)明顯的致畸作用，此外不同類型的化合物似乎也存在不同的影響，既往發(fā)現(xiàn)的絕大多數(shù)先天性畸形病例見于母親服用親脂性化合物（如阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等），而不是親水性化合物（如普伐他汀、羅蘇伐他汀等），分析可能是因?yàn)榍罢叻肿痈菀淄ㄟ^胎盤。最近的系統(tǒng)分析表明妊娠期他汀類藥物治療的致畸本質(zhì)缺乏證據(jù)，并提出具有心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的女性可能從妊娠期他汀類藥物治療中獲益[19]，近年來研究亦證實(shí)了他汀類可降低先兆子癇的發(fā)生率。同時(shí)臺灣一項(xiàng)包括1443657名孕婦回顧性隊(duì)列研究表明孕期使用他汀類藥物的劑量不增加先天性異常風(fēng)險(xiǎn)，但會(huì)增加低出生體重和早產(chǎn)的概率，2021年7月，美國食品藥品管理局（Food And Drug Administration，F(xiàn)DA）發(fā)布聲明要求重新審查關(guān)于他汀類藥物處方的信息，包括要求刪除針對他汀類藥物的最強(qiáng)烈建議。如若妊娠期確有必要使用他汀類藥物降脂，建議使用親水性化合物，并且從小劑量開始，同時(shí)在使用過程中需定期監(jiān)測胎兒發(fā)育情況，甚至在整個(gè)孕期都要監(jiān)測胎兒生長發(fā)育及血脂控制情況。

近來多個(gè)病例報(bào)告血漿置換治療是一種比較安全有效的方法，尤其是重癥患者。能快速清除血液中過高的甘油三酯水平，還可以減少促炎細(xì)胞因子（如腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1），同時(shí)改善凝血功能、補(bǔ)充生物活性物質(zhì)，有利于各臟器功能的恢復(fù)，進(jìn)而加快愈合過程。但仍存在感染、出血以及胎盤灌注潛在變化的風(fēng)險(xiǎn)[13]。同時(shí)在美國單采協(xié)會(huì)最近的治療性單采指南中，治療性血漿置換/脂蛋白單采被推薦用于高甘油三酯血癥性胰腺炎，作為重癥病例的III類和IC級推薦，以及預(yù)防復(fù)發(fā)的III類和2C級推薦。因此，應(yīng)用血漿置換的決策應(yīng)該是經(jīng)過慎重考慮的個(gè)體化決策。

近年來關(guān)于益生菌研究越加熱門，有Meta分析表明益生菌干預(yù)后，總膽固醇和甘油三酯水平顯著降低，提示這可能是一種治療妊娠血脂異常的安全有效措施[20]。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)針灸對高脂血癥患者有很好的療效，然而鮮少用于孕婦，其降脂機(jī)制尚不明確，其臨床療效尚未得到國際權(quán)威醫(yī)學(xué)組織的認(rèn)可，需仔細(xì)評價(jià)其安全性和有效性。其他的治療新選擇如：mipomersen（一種靶向載脂蛋白B的mRNA反義抑制劑）和PCSK9抑制劑（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型）等，對孕婦的效用尚不明確，仍需大量研究證實(shí)。

5 結(jié)束語

綜上所述，妊娠期血脂異常與母兒妊娠結(jié)局及未來健康息息相關(guān)，臨床上卻缺乏足夠的重視與認(rèn)識，近年來的研究提示未來研究熱點(diǎn)會(huì)逐漸向妊娠期血脂看齊，尤其是血脂異常與妊娠并發(fā)癥及遠(yuǎn)期疾病的聯(lián)系這一部分。現(xiàn)階段需要多中心大樣本的研究數(shù)據(jù)來支持妊娠期血脂異常診治指南的確立，同時(shí)加強(qiáng)孕婦孕期血脂、并發(fā)癥患者產(chǎn)后血脂的管理以及正確認(rèn)識必要的干預(yù)。

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收稿日期：2022-10-09

通訊作者：單書繁（1965-），女，內(nèi)蒙古赤峰市人，碩士，教授。研究方向：病理產(chǎn)科急危重癥診治。