低分子肝素抗凝治療對ICU膿毒癥患者免疫功能、凝血功能及炎癥指標影響

鄭文麗 林慧娟 丁國明 邵飛飛 羅金明

[摘要] 目的 探討重癥監護病房（intensive care unit，ICU）膿毒癥患者應用低分子肝素抗凝治療對患者免疫功能、凝血功能及炎癥指標的影響。方法 選取2020年1月至2022年7月臺州市第一人民醫院收治的ICU膿毒癥患者80例為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組（n=40）和觀察組（n=40）。對照組采用常規治療，觀察組在常規治療基礎上給予低分子肝素抗凝治療，比較兩組患者的免疫功能、凝血功能和炎癥指標水平。結果 治療后，觀察組各項免疫指標（CD3+、CD4+和CD4+/CD8+）水平的改善情況均優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間水平組間比較，觀察組低于對照組，纖維蛋白原水平組間比較，觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，觀察組白細胞介素-6、C反應蛋白、白細胞介素-10、腫瘤壞死因子-α水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 ICU膿毒癥使用低分子肝素抗凝治療，在提高機體免疫功能，降低炎癥反應和改善凝血功能等方面，均能發揮較好的效果，臨床應用價值高。

[關鍵詞] 膿毒癥；低分子肝素；凝血功能；炎癥指標；免疫功能

[中圖分類號] R631? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.02.013

[Abstract] Objective To explore the effect of low molecular weight heparin anticoagulation on the immune function， coagulation function and inflammatory index of septic patients in intensive care unit （ICU）. Methods A total of 80 patients admitted to ICU of Taizhou First People's Hospital from January 2020 to July 2022 were selected and divided into the control group （n=40） and the observation group （n=40） according to random number table. The control group was treated with routine therapy， and the observation group was treated with low molecular weight heparin on the basis of routine therapy. The immune function， coagulation function， inflammatory index of the two groups were compared. Results After treatment， the improvement of immune indexes （CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+） in the observation group were better than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The level of prothrombin time and activated partial thromboplastin time after treatment in the observation group were lower than those in the control group， and the level of fibrinogen in the observation group was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， compared with the control group， the C reactive protein， tumor necrosis factor-α， interleukin-6 and interleukin-10 in the observation group were lower， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion The anticoagulant therapy with low molecular weight heparin in ICU sepsis can play a good role in improving immune function， reducing inflammatory reaction and improving coagulation function， and has high clinical application value.

[Key words] Sepsis; Low molecular weight heparin; Coagulation function; Inflammatory index; Immunity

膿毒癥是較為常見的嚴重感染、休克和創傷等疾病的并發癥之一，若診斷、治療不及時，?？蓪е挛Ｖ匕Y患者死亡[1]。在膿毒癥的發病過程和后期病情進展中，凝血功能的異?；罨鹬浅Ｖ匾淖饔?，這也是膿毒癥所致患者多臟器功能不全的一個重要因素。低分子肝素在被用于膿毒癥治療時，作用快速且藥效持續時間長，同時在抗血栓方面也有較好的效果。相比于普通肝素，低分子肝素生物利用度高、半衰期長、出血風險低，能有效改善患者凝血功能，提高治療效果[2]。國內外關于低分子肝素治療膿毒癥的文獻報道較多，但從膿毒癥患者的免疫功能、凝血功能及炎癥指標三者相互作用角度展開比較少?；诖?，本研究探討了膿毒癥患者應用低分子肝素抗凝治療對患者免疫功能、凝血功能及炎癥指標的影響。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2020年1月至2022年7月臺州市第一人民醫院收治的ICU膿毒癥患者80例為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組（n=40）和觀察組（n=40）。納入標準：①患者均知情同意；②符合《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南》[3]診斷標準；③患者無語言和精神障礙；④患者身體狀況可加入本研究。排除標準：①入組前使用過肝素導致血小板減少的患者；②對本研究所用藥物存在過敏者；③哺乳、妊娠期婦女；④配合度差的患者；⑤存在活動性出血者；⑥合并顱腦疾病和重要臟器障礙及惡性腫瘤等疾病者。觀察組中，男22例，女18例，年齡24～75歲，平均（56.23±3.21）歲；對照組中，男23例，女17例，年齡23～74歲，平均（56.24±3.25）歲。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究通過臺州市第一人民醫院醫學倫理委員會批準（倫理審批號：2022-KY017-02）。

1.2? 方法

對照組行常規治療，對癥治療患者的原發基礎疾病，患病初期給予患者液體復蘇，采用廣譜抗生素對患者體內的感染進行控制，保持患者的酸堿平衡，對患者的水電解質紊亂給予糾正；對應激性潰瘍進行積極預防，采取措施將患者的血壓和血糖水平控制在平穩狀態，治療過程中要注意保護患者的臟器功能，為患者提供合理的營養支持；密切監測患者的血糖、血氣分析、肝腎功能、血常規和凝血功能等，給予患者病原學有關檢查。觀察組在常規治療基礎上應用低分子肝素抗凝治療，皮下注射低分子肝素鈣（生產單位：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20030429，規格：0.4ml：5000IU），1次/d，每次0.4ml（有腎功能損害患者根據肌酐清除率調整劑量），連續治療7d。

1.3? 觀察指標

分別于治療前和治療7d后，檢測以下觀察指標。①免疫功能指標：清晨空腹采集外周靜脈血3ml，采集完成后5h內，采用熒光標記法通過流式細胞儀檢測CD3+、CD4+和CD8+，并計算CD4+/CD8+比值[4]。②凝血功能指標：清晨空腹采集外周靜脈血5ml，經離心處理后，取血清標本，采集完成后24h內，檢測活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、維蛋白原（fibrinogen，FIB）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT），檢測所用設備為全自動凝血分析儀[5]。③炎癥因子：清晨空腹采集外周靜脈血5ml，放于70℃冰箱冷凍待測，采用乳膠增強免疫比濁法檢測C反應蛋白（C reactive protein，CRP）水平；腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）采用酶聯免疫吸附法檢測[6]。

1.4? 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行處理分析，計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用例數（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 免疫功能指標水平比較

治療前，兩組免疫功能指標水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，觀察組的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平高于對照組，觀察組CD8+水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2? 凝血功能指標水平比較

治療前，兩組凝血功能功能指標水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，觀察組的PT、APTT水平低于對照組，FIB水平高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3? 炎性指標水平比較

治療前，兩組炎性指標水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，觀察組IL-6、CRP、IL-10、TNF-α水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

3? 討論

膿毒癥的發生主要是免疫功能紊亂、凝血功能障礙和炎癥失控三者相互作用的結果。膿毒癥不僅破壞機體組織，還可損傷患者的臟器功能。此外，膿毒癥的炎癥反應可破壞凝血系統，不斷消耗患者機體的內源性抗凝因子，抑制纖溶活性，產生微循環血栓，給患者的身體帶來嚴重影響，如組織出現缺氧狀況、器官功能不全等[7]。炎癥因子還可破壞患者的生理性抗凝機制，損傷患者的血管內皮細胞，使外源性凝血機制被異常激活，從而加重炎癥。當機體遭受外界感染而發生炎癥時，細胞免疫功能也會隨之減弱。以上步驟不斷循壞發生，持續消耗患者體內抗凝物質使之耗竭，由此導致凝血和抗凝二者之間的平衡被打破，機體的凝血功能出現嚴重障礙[8]。膿毒癥的病情會因凝血功能、器官功能障礙而加重甚至出現膿毒性休克情況，嚴重者可導致死亡。

對于膿毒癥，臨床上以往采用廣譜抗生素和對癥處理等常規治療方法，臨床療效有限，且由于ICU患者相比于普通患者常伴有較多基礎疾病，病情較嚴重，受各種因素影響，常規治療方法的療效不太顯著[9-10]。低分子肝素是由普通肝素解聚形成，在防止血液凝固和抵抗血栓等方面具有較好的效果，有抗凝血酶活性，在抗血栓方面，低分子肝素的作用持久且快速，出血風險較低，且生物利用度較高，半衰期長，臨床上應用廣泛[11]。本研究結果顯示，治療后觀察組PT、APTT水平低于對照組，FIB水平比較高于對照組，與以往研究結果一致，說明低分子肝素能更好的改善膿毒癥患者的凝血功能。

TNF-α是常用的炎癥指標，健康人血清中TNF-α含量極低，但當機體組織出現損傷或受到感染時，TNF-α水平會急劇上升[12]。本研究結果顯示，治療后，觀察組CRP、TNF-α、IL-6、IL-10水平組低于對照組，說明低分子肝素可有效降低炎癥反應。尤金枝等[13]研究顯示，膿毒癥大鼠靜脈血中的IL-6和TNF-α通過低分子肝素治療后顯著降低，進而抑制膿毒癥的炎癥。李姍等[14]研究發現，相關炎癥因子如TNF-α、CRP、IL-6及IL-10等對于膿毒癥均有重要作用。CRP作為多糖蛋白參與炎癥過程，可促使機體釋放炎癥因子。IL-6持續性升高提示機體發生炎癥反應，與IL-6相比，IL-10在機體內的表達較晚，IL-10的過度表達能使機體的免疫應答產生抑制作用[15]。

人體細胞免疫機能的變化可以通過人體內T淋巴細胞亞群的變化進行評估[16]。CD3+細胞是成熟的T淋巴細胞，CD3+水平會受到機體反應影響[17]；CD4+能通過細胞因子的表達，實現對機體免疫功能的調節作用；對于機體內的靶細胞和帶有特異性抗原的細胞，CD8+能直接殺傷[18]；臨床診斷中，機體免疫功能紊亂，可以用CD4+/CD8+這一指標進行診斷，該比值過低時說明機體處于免疫抑制狀態[19-20]。本研究中，治療后，觀察組的各項免疫功能指標（CD3+、CD4+和CD4+/CD8+）改善情況均優于對照組，提示膿毒癥的治療中應用低分子肝素可提高機體免疫功能。這可能與低分子肝素能改善患者凝血功能和降低炎癥反應有關。戴琳琳等[21]的研究認為，低分子肝素能改善膿毒癥患者病情，促進機體的細胞免疫功能增強，與本研究結果一致。

綜上所述，ICU膿毒癥使用低分子肝素抗凝治療，在提高機體免疫功能、降低炎癥反應和改善凝血功能等方面，均能發揮較好的效果，值得臨床應用推廣，本研究可作為臨床治療膿毒癥的參考依據。

[參考文獻]

[1]周紅瑜， 陶靜， 蓋磊， 等. 低分子肝素對ICU膿毒癥患者ALI/ARDS氧合指數及炎癥反應的影響觀察[J]. 中國藥師， 2019， 22（1）： 106108.

[2]駱強， 卿山林， 田中， 等. 局部枸櫞酸抗凝與低分子肝素抗凝對行CRRT治療膿毒癥患者療效及對凝血功能的影響[J]. 解放軍醫藥雜志， 2020， 32（2）： 5659.

[3]曹鈺， 柴艷芬， 鄧穎， 等. 中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）[J]. 臨床急診雜志， 2018， 19（9）： 567588.

[4]李洪， 蔣紅英， 莊樂， 等. 血必凈注射液聯合低分子肝素對膿毒癥患者效果觀察及對免疫功能和炎性因子的影響[J]. 中國醫師進修雜志， 2020， 43（12）： 1069 1073.

[5]趙千文， 吳海華， 謝玉萍. 連續性血液凈化對膿毒癥患者免疫功能及炎癥因子的影響[J]. 臨床內科雜志， 2020， 37（2）： 127128.

[6]許細平. 自擬清熱解毒湯聯合西醫治療對膿毒癥患者腎功能、凝血功能及血清炎癥因子的影響[J]. 四川中醫， 2019， 37（2）： 149152.

[7]王海軍， 邢學忠， 曲世寧， 等. 低分子肝素抗凝治療膿毒癥合并彌散性血管內凝血或凝血病的療效分析[J]. 中國臨床醫生雜志， 2020， 48（10）： 11971200.

[8]王麗. 低分子肝素配合連續性血液凈化對嚴重膿毒癥患者舌下微循環的影響[J]. 內科急危重癥雜志， 2018， 24（5）： 434436.

[9]楊皓瑩， 李玖平， 路舒婷， 等. 膿毒癥病人連續血液凈化治療過程中局部檸檬酸鈉抗凝與低分子肝素抗凝的應用效果比較[J]. 內蒙古醫學院學報， 2019， 41（6）： 635636， 639.

[10]何丹， 主有峰， 王珊， 等. 低分子肝素對膿毒癥患者預后及出血風險的Meta分析[J]. 中國感染控制雜志， 2018， 17（8）： 670678.

[11]唐曉卿， 杜凱陽. 連續性靜脈血液濾過對膿毒癥患者血流動力學， 凝血功能及免疫功能的影響[J]. 血栓與止血學， 2021， 27（1）： 3738， 41.

[12]楊銀娟， 尚亞楠， 尚向濤. 烏司他丁結合低分子肝素鈣治療急診重癥膿毒癥的臨床觀察[J]. 中國急救復蘇與災害醫學雜志， 2020， 15（3）： 178179.

[13]尤金枝， 王捷虹， 高麥倉， 等. 尿激酶、低分子肝素對膿毒癥彌散性血管內凝血大鼠模型的影響研究[J]. 陜西醫學雜志， 2020， 49（9）： 10711073， 1077.

[14]李姍， 柴彥， 張振宇. 低相對分子質量肝素對膿毒血癥患者凝血功能和腎功能的影響[J]. 血栓與止血學， 2021， 27（1）： 6970， 74.

[15]施靜詩， 林延挺. 應用低分子肝素輔助治療膿毒癥患者的臨床效果觀察[J]. 中國藥物與臨床， 2020， 20（21）： 36643666.

[16]陳小瑩， 陳憶青. 系統免疫炎癥指數在膿毒癥嚴重程度和預后判斷中的應用價值[J]. 中國醫藥， 2021， 16（6）： 893896.

[17]王品， 蘇華， 李克磊. 低分子肝素鈣輔助連續性血液凈化對重癥膿毒血癥患者凝血功能及血流動力學的影響[J]. 廣西醫科大學學報， 2018， 35（8）： 11041107.

[18]劉一谷， 郭應軍. 清營湯聯合西醫治療對膿毒癥患者炎癥反應及凝血功能的影響[J]. 廣州中醫藥大學學報， 2022， 39（2）： 265270.

[19]才讓， 陳學梅， 祁蕙燕， 等. 膿毒癥患者血清H2S、GDF-15、PTX-3水平與凝血功能、炎癥指標及病情評分的相關性分析[J]. 現代生物醫學進展， 2021， 21（7）： 13651369.

[20]劉靜一， 楊世海， 孫旭， 等. 膿毒癥患者降鈣素原和C-反應蛋白與序貫器官衰竭估計評分的相關性及其影響因素分析[J]. 實用醫學雜志， 2020， 36（23）： 3241 3245.

[21]戴琳琳， 崔穎. 低分子肝素抗凝治療對ICU膿毒癥患者凝血功能和炎癥反應的影響[J]. 河北醫科大學學報， 2018， 39（1）： 100104.

（收稿日期：2022–08–24）

（修回日期：2022–09–07）