基于陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)探討注意缺陷多動(dòng)障礙發(fā)病機(jī)制

李亞群, 宋宇塵, 韓新民, 袁海霞

隨著時(shí)代變化及生產(chǎn)方式、喂養(yǎng)方式、學(xué)習(xí)壓力的影響,注意缺陷多動(dòng)障礙(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)等精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病患病率逐年上升,已經(jīng)成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1],受到兒科、精神科、神經(jīng)科醫(yī)生的廣泛關(guān)注,多認(rèn)為ADHD屬于慢性疾病,目前國(guó)內(nèi)外指南均提出需要行為干預(yù)與藥物治療相結(jié)合的綜合療法[2-3],但無(wú)論何種治療方案,目前臨床療效均不盡如人意。盡管中醫(yī)藥在改善多動(dòng)、沖動(dòng)任性方面有一定的優(yōu)勢(shì),但是在注意力改善、減輕功能損害仍顯不足,因此,基于中醫(yī)陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)尋求對(duì)ADHD病機(jī)本質(zhì)的更深層次認(rèn)識(shí),探索新的中西醫(yī)綜合治療方案可能成為提高臨床療效的突破口。

陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)是中醫(yī)學(xué)的基石,是中醫(yī)學(xué)世界觀、方法論形成的核心元素,在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有較多論述,是貫穿中醫(yī)藥發(fā)展史的核心。《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》云:“陰陽(yáng)者,天地之道也,萬(wàn)物之綱紀(jì),變化之父母,生殺之本始,神明之府。治病必求于本。”《靈樞·病傳》云:“明于陰陽(yáng),如惑之解,如醉之醒。”由此可見(jiàn),疾病的本質(zhì)在于陰陽(yáng),病機(jī)的關(guān)鍵在于陰陽(yáng)相對(duì)平衡紊亂。

《醫(yī)貫貶·陰陽(yáng)論》云:“陰陽(yáng)又各互為根,陽(yáng)根于陰,陰根于陽(yáng);無(wú)陽(yáng)則陰無(wú)以生,無(wú)陰則陽(yáng)無(wú)以化。”張景岳在《景岳全書(shū)》中提出“善補(bǔ)陽(yáng)者,必于陰中求陽(yáng),則陽(yáng)得陰助而生化無(wú)窮;善補(bǔ)陰者,必于陽(yáng)中求陰,則陰得陽(yáng)升而泉源不竭。”由此可見(jiàn),自然界萬(wàn)事萬(wàn)物都可以用陰陽(yáng)來(lái)解釋,都有其陰陽(yáng)屬性,陰陽(yáng)不是絕對(duì)概念,是相對(duì)概念,事物的陰陽(yáng)屬性、陰陽(yáng)的相互關(guān)系是闡述疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律、辨證論治的基礎(chǔ),陰陽(yáng)互根互用、對(duì)立統(tǒng)一、消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化是其理論內(nèi)涵,可以指導(dǎo)疾病的診治、預(yù)后的判斷,認(rèn)為陰陽(yáng)平衡是人體健康之本,一切疾病都是陰陽(yáng)平衡失調(diào)的結(jié)果。現(xiàn)代學(xué)者王正山[4]總結(jié)所謂陰陽(yáng)平衡,從單一屬性上看,就是該屬性既不是陽(yáng)虛,也不是陽(yáng)實(shí),既不是陰虛,也不是陰實(shí)的狀態(tài)。雖然疾病譜隨著時(shí)代的變化發(fā)生了改變,但是陰陽(yáng)理論對(duì)于新發(fā)現(xiàn)疾病依然適用。

1 陰?kù)o陽(yáng)躁,治病求本

中醫(yī)古代醫(yī)籍中并無(wú)ADHD病名,其相關(guān)論述散見(jiàn)于“臟躁”“躁動(dòng)”“健忘”“失聰”證中[5],《難經(jīng)·二十難》云:“重陽(yáng)者狂,重陰者癲”,陰陽(yáng)二氣,陰?kù)o陽(yáng)躁,各司其職,如從陰則癲,陽(yáng)氣不足,痰蒙神竅,出現(xiàn)神思渙散、抑郁、癡呆、不語(yǔ)等;從陽(yáng)則狂,陽(yáng)偏盛,陰偏衰,陰不斂陽(yáng),陽(yáng)氣外動(dòng),故可見(jiàn)不寐、躁狂、沖動(dòng)、抽動(dòng)、焦慮等。但這些病名均不能體現(xiàn)ADHD的真正內(nèi)涵,于是現(xiàn)代中醫(yī)兒科學(xué)者自經(jīng)捷教授起從20世紀(jì)80年代始關(guān)注ADHD,經(jīng)過(guò)多年診治經(jīng)驗(yàn)積累、臨床研究,將ADHD中醫(yī)病名定為兒童多動(dòng)癥,提出ADHD的病機(jī)關(guān)鍵是陰陽(yáng)平衡失調(diào)[3]。

2 陰陽(yáng)基線(xiàn)水平變化,辨證識(shí)機(jī)隨之變化

《類(lèi)經(jīng)·陰陽(yáng)類(lèi)》云:“一陰一陽(yáng),互為進(jìn)退,故消長(zhǎng)無(wú)窮,終而復(fù)始。”《醫(yī)經(jīng)溯洄集》云:“陰陽(yáng)之在人,均則寧,偏則病,無(wú)過(guò)不及之謂均,過(guò)與不及之謂偏,盛則過(guò)矣,虛則不足矣。”陰陽(yáng)在對(duì)立斗爭(zhēng)中,取得了統(tǒng)一,維持陰陽(yáng)的動(dòng)態(tài)平衡,陰陽(yáng)的消長(zhǎng)需要穩(wěn)定在一定范圍內(nèi)(可稱(chēng)之為基線(xiàn)水平),人體的生命活動(dòng)才能正常進(jìn)行[6]。兒童臟腑嬌嫩,形氣未充,處于生長(zhǎng)發(fā)育期,體內(nèi)陰陽(yáng)也在不斷增長(zhǎng),與成人相比,可能處于相對(duì)低基線(xiàn)水平的陰陽(yáng)平衡。隨著年齡的增長(zhǎng),精血津液等陰性物質(zhì)、陽(yáng)氣功能不斷增長(zhǎng),可能在成人期達(dá)到相對(duì)高基線(xiàn)水平的陰陽(yáng)平衡。

21世紀(jì)前由于我國(guó)人民群眾生活水平低,營(yíng)養(yǎng)不足是導(dǎo)致先天稟賦不足、后天失養(yǎng)的主要因素,故這個(gè)時(shí)期的兒童屬于精血津液等陰性物質(zhì)缺乏所導(dǎo)致陰?kù)o不足的更低基線(xiàn)水平陰陽(yáng)失衡,1985年經(jīng)捷教授首次歸納ADHD患兒“神飛揚(yáng)不定,志存變無(wú)恒,情反復(fù)無(wú)常及性急躁不耐”四種臨床見(jiàn)證[7],認(rèn)為陰分不足,陰不制陽(yáng),陽(yáng)盛于外是其發(fā)病根源,虛證為主,但虛中有實(shí),屬于低基線(xiàn)水平的陰陽(yáng)失衡,各派醫(yī)家多認(rèn)為以肝腎陰虛最多見(jiàn),研制出的上市中成藥以靜靈口服液[8]、小兒智力糖漿[9]為主治療陰?kù)o不足所導(dǎo)致的陰陽(yáng)失衡。

進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái),尤其是現(xiàn)階段我國(guó)已全面進(jìn)入小康社會(huì),人民生活水平大幅度提高,一方面兒童飲食因素已發(fā)生了極大的改變,由營(yíng)養(yǎng)不足到營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩(過(guò)食貪食肥甘厚膩生冷之品),損傷脾胃,導(dǎo)致內(nèi)生痰濕,從而化熱,出現(xiàn)陽(yáng)熱證(痰火內(nèi)擾);另一方面家長(zhǎng)過(guò)度溺愛(ài)或望子成龍期望值過(guò)高,家長(zhǎng)往往過(guò)于焦慮或者抑郁,學(xué)校及家長(zhǎng)施加兒童的壓力過(guò)大,情志因素致病亦明顯增多,導(dǎo)致肝郁化火的陽(yáng)熱證(心肝火旺),均屬于高基線(xiàn)水平陽(yáng)動(dòng)有余導(dǎo)致的陰陽(yáng)失衡。故而將心肝火旺、痰火內(nèi)擾作為目前ADHD最常見(jiàn)的證型,已編入多本中醫(yī)兒科學(xué)教材及中醫(yī)兒科診療指南[10]。

3 實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)之陰陽(yáng)

ADHD西醫(yī)發(fā)病機(jī)制目前研究熱點(diǎn)在神經(jīng)遞質(zhì)失衡,多巴胺和去甲腎上腺素遞質(zhì)失衡是其機(jī)制之一[11],尤其是“多巴胺缺陷理論”最為公認(rèn)[12]。結(jié)合課題組前期實(shí)驗(yàn)研究,發(fā)現(xiàn)多巴胺、去甲腎上腺素的合成、釋放和清除的失衡可能是ADHD發(fā)病的根本原因[13-20],多巴胺受體分為兩類(lèi),D1類(lèi)受體(包括D1和D5)和D2類(lèi)受體(包括D2、D3、D4),從神經(jīng)元攝取體內(nèi)的酪氨酸開(kāi)始,被酪氨酸羥化酶催化形成多巴胺,多巴脫羧酶可以促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的多巴脫羧基形成多巴胺,這兩個(gè)酶影響多巴胺的合成;隨后在去甲腎上腺素神經(jīng)元細(xì)胞中多巴胺被多巴胺β羥化酶催化形成去甲腎上腺素,適度水平的去甲腎上腺素能夠改善前額葉皮質(zhì)功能,但是過(guò)高水平去甲腎上腺素(如在壓力下釋放)可損害工作記憶,多巴胺/去甲腎上腺素失衡與ADHD發(fā)病有關(guān);D1樣受體通過(guò)G蛋白亞基α的兩個(gè)亞型Gαs、Gαolf來(lái)激活腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase,AC)-環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine mono phosphate,cAMP)-蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)信號(hào)通路;D2樣受體則通過(guò)G蛋白亞基α的另一個(gè)亞型Gαi/o反向調(diào)節(jié)AC-cAMP-PKA信號(hào)通路,故AC-cAMP-PKA信號(hào)通路的表達(dá)水平由D1與D2樣受體共同維持。D1及D2樣受體又能分別經(jīng)過(guò)Gαs和Gαi/o途徑,轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)信號(hào),再磷酸化cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cyclic AMP response element-binding protein,CRBE)Ser133位點(diǎn)進(jìn)而激活CRBE,從而影響細(xì)胞內(nèi)基因的調(diào)節(jié)表達(dá),影響多巴胺的釋放;多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)的異常影響多巴胺的重?cái)z取。多巴胺和去甲腎上腺素通過(guò)額葉皮質(zhì)-紋狀體-小腦神經(jīng)調(diào)節(jié)通路對(duì)前額葉執(zhí)行功能發(fā)揮重要作用;G蛋白偶聯(lián)受體存在下調(diào)其功能活性的脫敏及上調(diào)其功能活性的超敏現(xiàn)象,多巴胺受體激活后通過(guò)脫敏、內(nèi)吞、酶解、復(fù)敏等在細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)池間處于動(dòng)態(tài)平衡;研究還發(fā)現(xiàn)ADHD與神經(jīng)炎癥相關(guān),安神定志靈能夠通過(guò)抑制血清、前額葉和海馬中白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子α和單核細(xì)胞趨化蛋白等促炎因子的表達(dá)、促進(jìn)抗炎因子白細(xì)胞介素-10的分泌來(lái)改善ADHD核心癥狀。由此可見(jiàn),D1、D2類(lèi)受體之間、多巴胺受體脫敏與復(fù)敏、多巴胺、去甲腎上腺素的合成釋放與清除、促炎與抗炎之間具有相互拮抗的生理作用,相互影響,相互調(diào)節(jié),保持著動(dòng)態(tài)平衡,與陰陽(yáng)之間互根互用、對(duì)立統(tǒng)一、消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化的關(guān)系極其相似,因此,單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、去甲腎上腺素的調(diào)控與中醫(yī)學(xué)陰陽(yáng)平衡理論密切相關(guān)。

4 西藥治療之陰陽(yáng)

目前公認(rèn)治療ADHD的西藥包括中樞興奮劑(哌甲酯和右苯丙胺)類(lèi)、非中樞興奮劑(托莫西汀和胍法辛)[2],研究報(bào)道,哌甲酯對(duì)多動(dòng)癥患兒具有顯著療效,但不同亞型療效有一定差異,其中沖動(dòng)-多動(dòng)型療效更佳[21-22];有研究表明,托莫西汀治療組患兒上課時(shí)的注意力明顯提高,完成作業(yè)的時(shí)間明顯縮短,臨床發(fā)現(xiàn)托莫西汀治療注意力缺陷為主型效果更佳[23]。據(jù)此,我們推斷哌甲酯可能具有治療多動(dòng)癥陽(yáng)證的作用(降火以達(dá)到陰陽(yáng)平衡的目的),托莫西汀具有治療多動(dòng)癥陰證的作用(滋陰以達(dá)到陰陽(yáng)平衡的目的)。

5 陽(yáng)證易治,陰證難愈

ADHD的預(yù)后跟陰陽(yáng)平衡有關(guān),陽(yáng)證易治,陰證難治(陰證包括肝腎陰虛證、心脾兩虛證),臨床上往往見(jiàn)到多動(dòng)沖動(dòng)任性、急躁易怒者經(jīng)清心肝之火、豁痰之后癥狀明顯改善,而以神思渙散、健忘為主的陰證患兒往往見(jiàn)效不明顯,尤其是先天不足智力稍低的患兒療效更差,目前尚沒(méi)有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)支持,有待進(jìn)一步研究證實(shí)。正如西醫(yī)學(xué)者將ADHD分為三個(gè)亞型:注意力缺陷為主型、多動(dòng)沖動(dòng)為主型、混合型[21],分型的變化亦體現(xiàn)了陰陽(yáng)之間消長(zhǎng)變化、相互轉(zhuǎn)化的特點(diǎn),多動(dòng)往往不會(huì)持續(xù)到成年期,而注意缺陷會(huì)持續(xù)到成年期造成職業(yè)地位低等社會(huì)功能損害。

6 結(jié)語(yǔ)

ADHD的發(fā)病機(jī)制仍在不斷研究中,現(xiàn)代中醫(yī)兒科學(xué)者公認(rèn)陰陽(yáng)平衡失調(diào)是ADHD的病機(jī)關(guān)鍵,本文從宏觀陰陽(yáng)理論、分子生物學(xué)微觀陰陽(yáng)理論探討其發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)后,認(rèn)為由于目前兒童飲食、情志致病因素的變化,ADHD是以陽(yáng)亢為主的高基線(xiàn)水平陰陽(yáng)平衡失調(diào),治療當(dāng)以清瀉心肝之火平亢陽(yáng)以達(dá)“陰平陽(yáng)秘,精神乃治”的目的,陽(yáng)證易治,預(yù)后相對(duì)較好,順應(yīng)自然界陰陽(yáng),調(diào)飲食、暢情志,才可以不斷維持各個(gè)基線(xiàn)水平的陰陽(yáng)平衡,預(yù)防ADHD的發(fā)生發(fā)展。實(shí)驗(yàn)研究多集中在信號(hào)通路方向研究ADHD發(fā)病機(jī)制,尚不足以有效顯示ADHD的發(fā)病機(jī)制,需從陰陽(yáng)平衡理論來(lái)指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)研究方向,例如從多巴胺/去甲腎上腺素、多巴胺合成+釋放信號(hào)通路/清除信號(hào)通路、脫敏/復(fù)敏、D1樣受體/D2樣受體、促炎因子/抗炎因子等方向來(lái)研究,可能更符合ADHD陰陽(yáng)失衡的病機(jī)特點(diǎn)。課題組目前的國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81873342)正在研究多巴胺突觸囊泡循環(huán)中促囊泡循環(huán)因子與抑制囊泡循環(huán)因子的關(guān)系,以及安神定志靈對(duì)突觸囊泡循環(huán)的影響,以期為注意缺陷多動(dòng)障礙中醫(yī)藥治療提供新的靶點(diǎn)及方向。