不同PET/CT顯像劑在膠質瘤診斷中的系統分析

劉 菲,林志春,岳建蘭,尹 亮,黃世明

(武警特色醫學中心 核醫學科,天津 300162)

腦膠質瘤是成人最常見的腦原發性惡性腫瘤,具有不同程度的浸潤性和增殖性,發病率約為十萬分之五,其中多形性膠質母細胞瘤最常見,成人預后最差[1]。腦顯像對于膠質瘤診斷、治療計劃、評估和隨訪是必不可少的。任何局部治療,如手術和放射治療,都需要確定腫瘤部位及大小,并區分腫瘤和正常組織[2]。

腦膠質瘤通過葡萄糖轉運體和己糖激酶的表達增加,以及氨基酸攝取和代謝速率的增加,表現出葡萄糖與氨基酸代謝的增加。18F -氟脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucos,18F-FDG)正電子發射斷層掃描與計算機斷層掃描(positron emission tomography with computed tomography,PET/CT)是一種目前廣泛使用的PET/CT顯像劑,通過測定標準化攝取值(standardised uptake values,SUV)可反映葡萄糖攝取增加[3]。但18F-FDG PET受正常大腦的高攝取和炎性良性病變的非特異性攝取限制,已研究出放射性標記的氨基酸示蹤劑,例如11C-蛋氨酸(11C-Methionine,11C-MET)和18F-氟乙基-酪氨酸(18F-fluoro-ethyl-L-tyrosine,FET),以克服糖代謝顯像的局限性[4]。其他用于膠質瘤PET/CT顯像的顯像劑還包括13N-NH3、O-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸[O-(2-18F-fluoroethyl)-L-tyrosine,18F-FLT]等,但不同研究顯示上述顯像劑對膠質瘤的診斷敏感度及特異度存在較大的差異[5-7]。因此,本研究通過回顧不同放射性顯像劑PET/CT顯像在腦腫瘤患者中的相關研究,并進行薈萃分析,將有利于為臨床PET/CT顯像評估膠質瘤提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 兩名評價者通過計算機分別檢索中英文數據庫,檢索截止時間為2020年8月。中文數據庫中(中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、維普期刊、以及萬方知識數據平臺)的檢索主題詞為:膠質瘤、腦腫瘤、PET/CT。英文數據庫中(Pubmed數據庫、Cochrane數據庫、EMbase數據庫)的檢索主題詞為:glioma、glioblastoma、oligodendroglioma、astrocytoma、brain tumour、PET/CT、PET-CT、positron emission tomography-computed tomography。

1.2納入于排除標準 文獻納入標準:①文獻類型:PET/CT顯像對膠質瘤的診斷性試驗;②研究對象:腦膠質瘤患者,與組織學類型、患者年齡及種族無關;③研究類型:回顧性對照研究或前瞻性隊列研究;④診斷標準:以組織病理學、影像學或臨床隨訪作為診斷的參考標準;⑤文獻病例數:診斷性試驗納入的患者病例數不低于10例;⑥結局指標:可獲取真陽性(truepositive, TP)、假陽性(falsepositive, FP)、真陰性(truenegative, TN)、假陰性(falsenegative, FN)等原始數據。

文獻排除標準:①病例個案報道、會議摘要、綜述、動物實驗研究、評論等。②數據不足、數據錯誤、數據不清晰或數據欠缺。③重復發表或非原始性的臨床診斷研究。④單獨進行PET或CT顯像診斷膠質瘤的研究。

1.3文獻篩選及資料提取 兩名評價者依據上述檢索詞分別檢索中英文數據庫,通過Endnote X7軟件及人工對從數據庫中檢索到的文獻進行查重,再先通過閱讀標題、摘要,將病例個案報道、會議摘要、評論等不符合納入標準的文獻排除在外。若摘要符合上述的標準或者尚不能確定的,進一步下載并閱讀原文進行篩選。若篩選中存在意見不一致的,則通過集體協商、討論確定。

對于最終符合納入標準的文獻,提取以下基本資料或數據:第一作者,發表時間,原國籍,患者(男/女)數量,年齡,設計方法(前瞻性或回顧性),金標準,主要結果, TP,FP,FN,TN,準確性(accuracy,ACC),敏感性(sensitivity,SEN),特異性(specificity,SPN),陽性預測值(positive predictive value,PPV)和陰性預測值(negative predictive value, NPV)。

1.4質量評估 由2名評估者依據Whiting等[8]修訂的臨床診斷性研究治療評估量表,對照其中的14條目分別對最終納入的文獻進行質量評估。

1.5統計學方法 利用軟件(Meta-Disc)對納入的研究數據進行合并分析。通過χ2檢驗分析文獻的異質性,其異質性的大小以I2值表示。若I2>50%(表明文獻之間的異質性較高),則通過隨機效應模型分析;若I2≤50%(表明異質性較低),則通過固定效應模型分析。利用Meta-Disc計算Spearman系數,同時基于患者人數計算不同放射性顯像劑PET/CT顯像診斷腦膠質瘤的SEN、SPE、陽性似然比(positive likelihood ratio,PLR)、陰性似然比(negative likelihood ratio,NLR)、診斷比值比(diagnostic odds ratio,DOR)以及SROC曲線。

2 結 果

2.1文獻檢索及基本特征 通過檢索從中英文數據庫共檢索出1 311篇文獻(包括中文文獻446篇,英文文獻865篇)。經初步查重,剔除438篇重復文獻。進一步閱讀標題與摘要,排除671篇非相關性文獻。最后仔細閱讀全文202篇,參照納入標準與排除標準,進一步排除188篇文獻,最終納入14篇符合標準的文獻。其中9篇描述18F-FDG PET/CT顯像[9-17],8篇描述11C-MET[9-11, 14, 18-21],3篇描述18F-FET PET/CT顯像[15, 17, 22],1篇描述13N-NH3PET/CT顯像[9],1篇描述18F-FLT PET/CT顯像[14]。因此,本研究最終納入18F-FDG、11C-MET及18F-FET PET/CT顯像診斷腦膠質瘤的文獻進一步統計分析。14篇納入文獻的基本特征與統計信息分別見表1～2。

表1 納入文獻基本特征

表2 納入研究統計信息

2.2質量評估 14篇納入的文獻中,前瞻性臨床研究3篇,回顧性臨床研究11篇。依據QUADAS量表的分析,3篇有13條項目評估為“是”, 5篇有12條項目評估為“是”, 4篇有11條項目評估為“是”,2篇由10條項目評估為“是”,見表1。

2.3Meta分析結果18F-FDG PET/CT顯像診斷腦膠質瘤的分析中,共納入9篇相關文獻,18F-FDG PET/CT顯像對腦膠質瘤的SEN、SPE、PLR、NLR、DOR值分別為53%(95%CI:47%～59%)、77%(95%CI:69%～84%)、2.11(95%CI:1.37～3.25)、0.61(95%CI:0.45～0.81)、4.04(95%CI:1.93～8.49)。SROC曲線下面積為0.75,Q*值為0.70。見圖1～2。

11C-MET PET/CT顯像診斷腦膠質瘤的分析中,共納入8篇相關文獻,11C-MET PET/CT顯像對腦膠質瘤的SEN、SPE、PLR、NLR、DOR值分別為91%(95%CI:86%～94%)、66%(95%CI:56%～75%)、2.67(95%CI:1.18～6.05)、0.16(95%CI:0.06～0.41)、21.94(95%CI:7.77～61.91)。SROC曲線下面積為0.93,Q*值為0.87。見圖1～2。

18F-FET PET/CT顯像診斷腦膠質瘤的分析中,共納入3篇相關文獻,18F-FET PET/CT顯像對腦膠質瘤的SEN、SPE、PLR、NLR、DOR值分別為93%(95%CI:68%～100%)、63%(95%CI:46%～78%)、2.77(95%CI:0.48～15.89)、0.16(95%CI:0.04～0.68)、16.99(95%CI:0.88～327.93)。SROC曲線下面積為0.97,Q*值為0.93。見圖1～2。

圖1 18F-FDG、11C-MET及18F-FET PET/CT診斷腦膠質瘤敏感度與特異度的meta分析

對18F-FDG、11C-MET、18F-FET進行數據合并分析并比較,結果顯示11C-MET與18F-FET PET/CT顯像診斷膠質瘤的SEN及診斷性能(AUC值)均顯著高于18F-FDG(P<0.05),但3組之間的SPE、PLR、NLR及DOR差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 18F-FDG、11C-MET及18F-FET PET/CT顯像診斷腦膠質瘤的比較

3 討 論

膠質瘤是最常見的原發腦腫瘤類型,包括星形細胞膠質瘤、少突膠質細胞瘤、室管膜瘤和混合性膠質瘤[23],而PET/CT顯像有助于膠質瘤的診斷,PET/CT顯像劑的種類較多,不同顯像劑的診斷效能存在差異[24]。18F-FDG PET/CT最先用于腦腫瘤的顯像,18F-FDG PET / CT對膠質瘤的鑒定具有很高的特異性,但其局限性主要是由于正常灰質的18F-FDG活性攝取較高[25]。因此,有研究使用標記的氨基酸類似物用于腦腫瘤的顯像,其中,11C-MET的研究最為廣泛,但由于11C的物理半衰期短,只有20 min,11C-MET PET/CT顯像限于有回旋加速器的單位[26]。為了克服這一局限,有研究引入18F標記的氨基酸,3,4-二羥基-6-18F-氟-L-苯丙氨酸(18F-DOPA)用于腦腫瘤、神經內分泌腫瘤和運動障礙的顯像已有20多年的歷史,但18F-DOPA的合成過程費時費力,其應用也受到限制。

本研究通過檢索并比較不同放射性顯像劑PET/CT顯像對膠質瘤的診斷效能,其中分別有9篇描述18F-FDG顯像,8篇描述11C-MET,3篇描述18F-FET顯像,1篇描述13N-NH3顯像,1篇描述18F-FLT顯像,結果表明目前臨床對于18F-FDG與11C-MET診斷膠質瘤的研究與使用較多,其次為18F-FET顯像劑,因此本研究主要針對上述3種顯像劑進行系統分析,而13N-NH3與18F-FLT由于相關文獻較少,因此也未進行系統分析。本研究分析結果顯示,11C-MET與18F-FET PET/CT顯像診斷膠質瘤的敏感性及診斷性能方面(AUC值)均顯著高于18F-FDG。特異性方面,3種顯像劑之間差異并無統計學意義,但18F-FDG的特異性相對較高。

11C-MET與18F-FET屬于氨基酸代謝顯像劑,由于膠質瘤細胞增殖快,對參與蛋白質合成的氨基酸利用增加,同時膠質瘤脈管系統中氨基酸轉運體表達上調,可加快氨基酸轉運進入腫瘤細胞的速度,因此11C-MET與18F-FET在膠質瘤顯像中表現為高代謝[27]。另外,18F-FDG在正常大腦中的積聚程度高,而正常大腦對氨基酸類顯像劑的攝取較低,故氨基酸類顯像劑具有膠質瘤與正常組織放射性比值高、圖像清晰且更容易區分腫瘤與炎性病灶或其他糖代謝旺盛病灶等優勢[28]。因此,氨基酸類顯像劑更容易識別膠質瘤病變,即其診斷膠質瘤的敏感性更高[29],而本研究結果也顯示11C-MET 與18F-FET的敏感性顯著高于18F-FDG。

而與18F-FET 相比,11C-MET屬于天然的氨基酸,具有合成簡單、放化純度高、易于自動化制備、圖像質量好等優點[28],目前臨床中11C-MET也廣泛用于膠質瘤的診斷與分級、病灶大小判斷、評估治療療效、鑒別治療后復發及預后判斷,并用于指導放療、活檢及手術等。但氨基酸類顯像劑也存在非腫瘤組織攝取,如膿腫、血管瘤、放療區、梗死組織、腦缺血區等病變可攝取氨基酸類顯像劑,因此在臨床應用中,也應認識到其局限性[30]。

總之,11C-MET與18F-FET PET/CT顯像對診斷腦膠質瘤具有高SEN與診斷性能。18F-FDG是目前臨床最常用的顯像劑,其SPN也相對高,仍具有很好的臨床診斷價值。18F-FET相關研究目前還相對較少,但其診斷性能與18F-FDG相當。但本研究也存在一定的不足:①同一種顯像劑的PET/CT顯像在不同研究之間的診斷標準存在一些不同,部分研究通過測定病灶區域的放射性攝取值(CT確定病灶區域),部分研究是測定腫瘤與正常腦組織的放射性攝取比值;而在掃描設備、采集協議、圖像處理、量化和放射科醫生的解釋方面存在差異,因此,會導致異質性的存在;②受文獻檢索的主題詞限制,最終納入分析的研究數量有限;③本研究的檢索限于中英文數據庫,可能對于其他語種的研究會產生漏檢,從而導致語言方面的偏倚。