慢性阻塞性肺疾病表型的研究進展

張 瑩,涂平華,吳展陵

(1．錦州醫科大學 研究生院, 遼寧 錦州 121000;2.錦州醫科大學研究生培養基地孝感市中心醫院 呼吸與危重癥醫學科, 湖北 孝感 432000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease ,COPD),是一種常見的可預防和治療的慢性炎癥性疾病,其以持續的呼吸道癥狀和氣流受限為特征[1]。COPD有極高的致殘率及死亡率,據世界衛生組織統計,2019年全球共5540萬死亡病例,COPD是所有疾病死因中的第三大死亡原因,占總死亡人數的6%[2]。

COPD目前被廣泛認為是一種復雜的異質性疾病,具有肺部和肺外特征,如心血管疾病、骨質疏松、代謝綜合征、肌肉萎縮和功能紊亂等。由于病理生理不同,COPD患者在臨床表現和疾病進展中存在異質性,根據患者的臨床特點、CT表現、危險因素、氣道炎癥類型、急性加重頻率及預后等的不同,產生了COPD表型的研究。本篇綜述就目前COPD表型研究的進展和各表型的特點進行重點介紹。

1 表型概述

表型指可將生物體分類成獨立類群的一系列可觀察到的結構和功能特征,受基因和環境因素共同作用。近年來,越來越多的研究發現COPD患者在臨床表現、加重頻率、疾病的進展速率、對治療的反應及病死率方面存在著明顯的差異性,因而提出“COPD表型”這一概念,其是根據COPD異質性對不同表現的患者進行分類研究,區分出具有獨特治療特征或預后的患者,進而采取有針對性的個體化治療方案,為臨床采取最優化治療提供新的思路和方法。目前被提到較多的COPD表型包括臨床表型、CT表型、頻繁加重表型、炎癥反應表型等。

2 COPD表型的分類

2.1臨床表型 臨床表型描述不同COPD患者在疾病進展速度、臨床癥狀、對治療的反應和預后方面的差異,根據臨床表型可以指導COPD的隨訪和治療,并將個體化醫療應用于臨床實踐。2012年,西班牙COPD指南首次建立了基于臨床表型的個體化治療方案[3]。此后,此種分類方法被其他歐洲國家所采納,并不斷獲得新的證據支持[4]。其根據患者臨床特征和1年內急性加重次數將COPD患者分為4個臨床表型:①具有慢性支氣管炎或肺氣腫特征的非頻繁加重表型(Non-exacerbator phenotype,NE);②哮喘-COPD重疊綜合征表型(Asthma-COPD overlap,ACO);③肺氣腫頻繁加重表型(Frequent exacerbator with emphysema,EE);④慢性支氣管炎頻繁加重表型(Frequent exacerbator with chronic bronchitis,ECB)。同時,西班牙在2017年發布的COPD指南[5]進一步建議,應用表型來指導COPD的治療類別,用嚴重程度來指導治療強度。Golpe等[6]研究發現,ACO表型的長期預后最好,而EE表型的死亡風險最高,而NE和ECB表型的死亡風險介于ACO和EE之間。姚錫娟等[7]通過對11篇臨床表型相關文獻進行meta分析后得出結論:ACO組年齡偏小、體質指數(body mass index,BMI)偏低、肺功能一秒用力呼氣容積占預計值百分比(percentage of predicted value of forced Expiratory volume in one second,FEV1%pre)最高、CAT評分偏低,治療上以布地奈德/福莫特羅 (ICS/LABA)作為首選藥物;ECB組年齡最大、BMI偏高、肺功能FEV1%pre很差、CAT評分最高;EE肺功能FEV1%pre最差、BMI最低;LABA/LAMA聯合作為ECB和EE的一線治療。

2.2CT表型 在COPD病變早期,肺功能檢查大多是正常的。研究表明,只有當肺組織損傷達到30%以上,小氣道阻塞達75%以上時,肺功能才會發生變化[8-9]。另一方面,由于第一秒用力呼氣容積/用力肺活量(forced expiratory volume in first second/forced vital capacity,FEV1/FVC)比值正常下限隨年齡的增加而降低,因而僅僅使用此標準可能影響年輕COPD患者的早期診斷,還可將一些老年患者誤診為COPD[10]。臨床上,通過胸部CT可發現COPD患者氣道壁增厚、肺氣腫和氣體潴留等情況,且CT總氣道計數被證實是COPD出現的早期標志[11],可用作COPD的早期診斷。Fan等[12]通過高分辨率CT(high resolution CT, HRCT)測量肺氣腫指數、肺總容量和總肺氣腫體積將COPD分為支氣管壁增厚型(A型)、肺氣腫型(E型)和混合型(M型)。其發現A型中總肺氣腫體積和肺氣腫指數的值均低于E型和M型,且A型和E型的FEV1/FVC差異有統計學意義;同時根據核磁灌注成像時信號的強弱來定量其通氣血流比值的大小,結果發現A型明顯高于E型。王述紅等[13]研究也發現A型較其他兩型臨床癥狀輕、生活質量高、肺氣腫相對較輕、支氣管管壁增厚不明顯,M型較其他兩型氣道炎癥最明顯。譚博[14]通過HRCT圖像中支氣管壁增厚參數氣道壁面積占總橫截面積的百分比和肺氣腫參數低密度區容積百分比將112例COPD急性加重期患者分為正常型(N型)、E型、A型和M型, E型和M型患者肺功能參數(FEV1%預計值、FEV1/FVC)較N型和A型差。

2.3危險因素表型 既往研究已證實COPD是一種多因素性疾病,其具體發病機制及病因尚未完全明確。吸煙是COPD的主要危險因素,且隨著吸煙量及時間的增加,COPD患病率也增加。Fletcher等[15]證明吸煙者的FEV1下降速率比不吸煙者快(100 ml/年 vs 30 ml/年), 且停止吸煙后可使FEV1下降速率變緩。Ji等[16]在水泥廠附近進行的一項隊列研究顯示,與吸煙組(n=11)相比,非吸煙組(n=49) BMI更高(P<0.05),且暴露于香煙煙霧與肺氣腫表型高度相關,而暴露于生物灰塵(即水泥灰)在胸部CT圖像上表現出較少的肺氣腫和更多的空氣滯留。然而,盡管吸煙是COPD的獨立危險因素,但超過1/4的COPD患者不吸煙。這表明,還有其他危險因素,如暴露于生物燃料煙霧及早期氣道受損都可能導致晚期發展為COPD[17]。Cho等[18]從兩個多中心前瞻性隊列中招募COPD患者,以調查與生物質煙霧相關的COPD發病風險是否與香煙煙霧相關的風險不同,最后得出結論:與生物質煙霧相關的COPD患者和與香煙煙霧相關的COPD患者有相似的發病風險,表明與生物質煙霧相關的COPD患者應積極治療。Zhao等[19]橫斷面研究中招募了29例暴露于生物煙霧的COPD患者(BS組),31例吸煙型COPD患者(CS組)和22例健康對照組。通過胸部CT掃描、肺活量測定、支氣管鏡和支氣管黏膜活檢,結果發現在輕度至中度氣流受限的COPD患者中,BS組小氣道功能更低,但肺氣腫及空氣滯留較少。其次,與CS組相比,BS組支氣管內色素沉著明顯增多,基底膜明顯增厚, 支氣管肺泡灌洗液中淋巴細胞和巨噬細胞增多,中性粒細胞減少。最后得出結論:暴露于生物燃料煙霧的COPD患者以小氣道病變為特征。面對吸煙和生物燃料等不同的危險因素,COPD患者的疾病進展、治療用藥等有一定差異,因此有研究者認為可根據危險因素將COPD患者分為不同表型:吸煙型和生物燃料型[20]。

2.4炎癥表型 炎癥在COPD發病機制中占重要作用,很多研究者根據氣道炎癥細胞類型的不同,將COPD分為不同的炎癥表型。中性粒細胞在宿主免疫中起著至關重要的作用,一般占外周血白細胞的50%,也是COPD患者肺部最豐富的炎性細胞,中性粒細胞型氣道炎癥被認為是COPD的標志[21]。在COPD急性加重期,痰液和支氣管肺泡灌洗液中中性粒細胞水平升高,且中性粒細胞水平與氣流受限制的嚴重程度相關[22]。隨著對中性粒細胞異質性的深入理解,Hughes等[23]認為不同的中性粒細胞表型可能影響健康和疾病狀態。關于COPD外周血炎癥細胞類型是否可表示氣道炎癥,目前已有文獻報道,血嗜酸性粒細胞可能是COPD中痰嗜酸性粒細胞的有效替代指標,而目前尚不確定COPD患者外周血中性粒細胞與痰中性粒細胞是否相關,這有待進一步研究證實[24-25]。有研究發現血嗜酸性粒細胞計數的增加與COPD急性加重期的糖皮質激素治療敏感性升高相關[26-27]。2019版GOLD指南將嗜酸性粒細胞作為指導吸入性糖皮質激素應用的指標之一,其指出血嗜酸粒細胞計數>300個/μl可用來識別COPD患者糖皮質激素治療最大獲益的可能性[28]。Martinez-Garcia等[29]研究證實,缺乏嗜酸性粒細胞的患者發生肺炎的風險增加,其應用糖皮質激素會進一步增加肺炎的風險。不同嗜酸性粒細胞水平的COPD患者不僅在糖皮質激素的療效方面有差異,在臨床特征及預后方面也有顯著差異。Jabarkhil等[30]將811例COPD患者分為嗜酸性粒細胞組和非嗜酸性粒細胞組進行研究發現:與非嗜酸性粒細胞組相比,嗜酸性粒細胞組對無創機械通氣的需求更少,住院時間更短,住院死亡率更低。Kandemir等[31]將147例COPD急性加重期患者分為中性粒細胞組、嗜酸性粒細胞組和混合組,最終得出結論:中性粒細胞表型的AECOPD患者臨床表現更嚴重、入住重癥監護室概率更大、死亡率更高。

3 未來展望

COPD是一種異質性疾病,在臨床表現、影像學、發病機制及氣道炎癥等方面存在較大差異。臨床上相關的COPD表型,如“頻繁加重型”和“嗜酸性粒細胞型”,可通過全面的病史詢問和簡單的血液檢測確定,在臨床中可行性高。通過各種表型來確定特定人群,了解各表型患者的特點并采用有針對性的治療方案,有助于更好的改善COPD患者的癥狀、生活質量和預后。