基于“無濕不成痹”理論探討脾與類風濕關節炎的相關性

張敏 王海東 史恒蔚

【摘 要】 類風濕關節炎是臨床常見的自身免疫系統疾病之一，高發病率、高致殘率以及嚴重并發癥給患者的工作與生活造成了極大負擔。“無濕不成痹”理論是中醫疾病防治的病因病機學重要組成部分，在指導疾病的辨證論治上發揮著重要作用。通過查閱大量相關文獻，從“無濕不成痹”理論出發，對“濕-痹”之間的關系進行梳理，進一步對“濕-脾-類風濕關節炎”的相關性及從脾論治類風濕關節炎進行探討總結，以期為類風濕關節炎的中醫藥防治提供新思路。

【關鍵詞】 類風濕關節炎；無濕不成痹；脾臟；從脾論治；相關性

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）以持續性滑膜炎、全身性炎癥為主要臨床表現，逐漸出現骨質破壞、關節侵蝕，最終導致關節畸形、活動障礙，在侵犯運動系統的同時，還累及心臟、肺臟、腎臟等多組織器官，目前，RA發病率呈現出逐年上升態勢，全球發病率約為0.5%～1%，國內發病率約為0.42%，總人數達到500萬［1］。10年致殘率高達60%，嚴重損害患者的身體健康和生存質量［2］。RA發病機制尚未完全明確，一般認為與遺傳、免疫、環境等因素密切聯系［3］。西醫學治療RA具有不良反應多、患者依從性差、費用高昂等缺點，中醫藥整體審查、辨證施治等獨特優勢彌補了其不足。中醫學認為，濕為陰邪，重濁黏膩，侵襲機體日久易成痹病。脾為后天之本，氣血生化之源，并與濕邪的發生、發展緊密相關，這種病理特點又從免疫、生化、腸道微生態等多方面影響RA的發生、發展及預后轉歸。筆者從“無濕不成痹”理論出發，對“濕-痹”之間的關系進行梳理，進一步對“濕-脾-RA”的相關性進行探討總結，以期為RA的中醫藥防治提供新思路。

1 病因病機

RA屬中醫學“痹病”范疇。痹病的發生總體以正氣虛損和風寒濕邪侵襲為主。正氣虛損，風寒濕侵襲機體，留滯于骨骼關節，導致機體氣血津液不相順接，筋骨經絡不能濡養，日久而成痹，故《素問·痹論篇》云：“風寒濕三氣雜至，合而為痹。”在痹病的診療過程中，風邪易祛，寒邪易散，唯濕邪重濁黏滯，致病頑纏難解，導致疾病遷延不愈。

1.1 正虛致痹 《素問·刺法論篇》提出：“正氣存內，邪不可干。”《靈樞·百病始生》云：“風雨寒熱，不得虛，邪不能獨傷人。”人體正氣虛損是產生疾病的首要因素。正氣在維持機體的生理活動，促進臟腑功能的正常運行等方面發揮著重要作用，正氣足則機體靈巧有力，活動自如，正氣虛則風寒濕等陰邪易入侵機體，痹阻于形體官竅、四肢百骸，導致疼痛、畸形、腫脹發生，日久成痹。西醫學機體免疫功能低下與中醫正氣虛損在導致痹病的發生、發展過程中高度一致［4］。王曉亮等［5］研究發現，RA患者血清白細胞介素-35、基質金屬蛋白酶-3和半乳糖凝集素-1的表達與免疫功能指標之間聯系緊密。陳學琴等［6］研究指出，RA及痛風性關節炎患者的健康狀況較差，并且容易出現炎癥、免疫功能紊亂現象，RA炎癥程度較深，免疫功能影響更大。

1.2 風寒為痹 《素問·風論篇》曰：“風者善行而數變，……閉則熱而悶。”《醫方考·中風方論》言：“風者，百病之長，……故其發也暴。”風邪致病，病情迅猛而多變，是臨床許多疾病的首要致病邪氣。臨床上，根據風邪的致病特點劃分為內風、外風和伏風三大類［7］。在痹病的發生和發展過程中，風邪趁虛而入，伏藏機體而后發，日久形成痹病。《靈樞·口問》云：“寒氣客于皮膚，……故振寒寒栗，補諸陽。”寒為陰邪，其性收引凝滯，阻滯于機體，容易導致氣血失常，筋脈失榮，骨骼關節生冷、生痛，最終導致痹病。張逢等［8］發現，“風寒濕”外邪可能通過JAK/STAT信號通路激活Th17細胞分化，抑制Treg細胞分化，導致Th17/Treg細胞失衡，從而促進RA的發生。劉亞飛等［9］發現，風寒濕因素可能降低外周血單個核細胞DNA甲基化水平，從而影響關節炎的程度，進一步誘導RA發病。

1.3 無濕不成痹 “無濕不成痹”理論的相關描述最早見于秦漢時期，《荀子·解蔽》言：“傷于濕而痹。”指出濕邪是痹病發生、發展過程中的重要環節。東漢張仲景提出“濕痹”概念。近代史濟柱又提出“無濕不成痹，濕去痹自通”的學術觀點，使痹病辨證理論體系得到了進一步的完善，認為濕為陰邪，其性重濁黏膩并且固著難移，在痹病的疾病過程中，以濕邪為主，風寒風熱無濕不成痹，風寒熱可以速去，但濕很難快除，濕與風寒相結，走竄全身，澀滯筋骨關節，與風熱相合，使關節紅腫疼痛，病情纏綿難愈。此外，濕邪又分為外濕和內濕，“外濕”受環境因素影響，氣候潮濕、涉水淋雨、居處潮濕等均易外感濕邪［10］，故《儒門事親》曰：“……觸冒風雨，……痹從外入。”“內濕”的產生主要與脾的運化功能失司，過食生冷，脾陽受損，水液代謝障礙，水液內停等病理因素相關。即《丹溪治法心要》曰：“多食生冷濕面……皆自內而出者也。”濕邪致痹，其性重著黏滯，易阻氣機，易傷陽氣，病情膠著難解，遷延難愈。痹病之初，濕邪留滯關節經絡，氣血不暢，經脈不通，肌肉組織不能濡養，主要表現為肌肉關節疼痛、腫脹，晨僵麻木。痹病之中，濕邪易郁而化熱，火熱毒邪內生，表現為關節腫脹熱痛，自覺有熱感或觸之發熱，苔黃厚，脈滑數。痹病日久，濕邪凝聚成痰，阻滯脈絡，氣血運行受阻，日久成瘀，痰瘀互結，甚至釀成濕毒，表現為周身關節劇痛，關節腫痛日久不消，或兼見痰核，關節變形，肢體畸形廢用。即《臨證指南醫案》言：“痹者……致濕痰濁血，留注凝澀而得之。”

2 脾與痹病的發生、發展

《素問·痹論篇》云：“脾痹者，四肢解墮，……痹聚于脾。”《脾胃論》曰：“脾病，體重節痛，……為諸濕痹。”可見早在先秦時期，諸多醫家就對脾與痹病的關系有了初步的認識。脾臟功能是影響痹病發生、發展的重要因素，與機體氣血功能不足、營衛之氣失調、腸道菌群紊亂等多方面相互聯系。

2.1 脾虛不化-氣血乏源難續生痹 《脾胃論》指出：“內傷脾胃，百病由生。”可見脾臟作為后天之本，承擔著運化氣血津液，保障機體功能活動的重要作用，并且脾氣虛損作用于人體諸多疾病的發生和發展。痹病的發生與脾的生理病理變化緊密相關，如果脾臟功能健旺，精微營養物質生成有源，五臟六腑、四肢百骸得以榮養，機體正常的生理功能得以維持［11］。相反，如果脾氣虧損，則氣血生化乏源，脈道難以充盈，進一步導致肌肉萎縮、四肢倦怠無力、筋絡關節失養，日久進一步發展為痹病。故《素問·太陰陽明論篇》云：“今脾病不能為胃行其津液，……筋骨肌肉皆無氣以生，故不用焉。”

RA疾病過程中往往會發生諸多心血管相關合并癥，屬中醫氣血范疇的血壓、血脂等指標的異常變化都與疾病的預后轉歸有著緊密聯系。鄒耀威等［12］指出，高血壓是RA患者最常見的合并癥，與高尿酸血癥、血脂異常及脂肪肝相關，并提出需要加強對RA患者心血管相關合并癥的篩查與管理。楊洋等［13］認為，心血管疾病對RA患者有著重要影響，目前是RA患者發病和死亡的主要原因，慢性炎癥可能是連接RA和心血管疾病的主要潛在致病因素。陳磊等［14］研究認為，RA會增加心血管疾病發生的風險，一方面與血糖、總膽固醇、年齡等因素有關，另一方面還與病程、DAS28評分、紅細胞沉降率（ESR）、類風濕因子（RF）等免疫炎性指標密切相關。王璐等［15］發現，RA患者嚴重的、臨床相關的疲勞發生率為42%～80%，軀體上的疲勞往往使患者疲于進行活動，軀體活動的減少又使關節僵硬情況無法得到緩解，最終導致軀體功能障礙與疲勞的惡性循環。

2.2 脾弱不運-榮衛之氣不足成痹 《靈樞·五癃津液別》曰：“五臟六腑，心為之主……脾為之衛。”《醫旨緒余·宗氣營氣衛氣》云：“衛氣者，為言護衛周身……不使外邪侵犯也。”衛氣是由脾胃運化水谷精微而產生的性悍質濁部分，為機體的重要保護屏障，發揮著衛外防御的作用，這也是最早的中醫免疫學原理［16］。脾氣健運，氣血津液充盛，水谷精氣充沛，營衛之氣充盈，在抵御外邪侵犯機體的同時，滋潤濡養形體官竅和四肢百骸，使得四末關節筋脈屈伸有力、活動自如。若脾虛榮衛之氣不足，則機體抵御外邪能力下降，體虛而邪至，風寒濕等致病邪氣易襲機體，久而成痹，即《類證治裁·痹證》曰：“諸痹良由營衛先虛，……風、寒、濕乘虛內襲，……氣血凝澀，久而成痹。”

中醫學的衛氣營血理論與機體的免疫系統存在一定相關性，都是維持機體正常生命活動的重要組成部分，同時對RA的發生、發展也具有重要影響。王宏等［17］指出，營衛不和是RA發病的關鍵，營衛不足，風、寒、濕之邪氣乘虛而入，合而為痹，應以調和營衛治其本，祛風、散寒、除濕治其標，選用桂枝湯為主方。劉健等［18］研究表明，RA患者自身免疫紊亂以及整體機能下降是氣血不足、營衛失調的本質，具體表現在患者出現長鏈非編碼RNA表達譜紊亂、貧血和低蛋白血癥以及心肺功能下降等方面。彭代平等［19］實驗發現，以調和營衛為主要功效的桂枝配伍對RA大鼠關節炎癥和骨破壞有一定的抑制作用，能夠顯著降低大鼠血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-6水平，營衛失和是RA發病的重要環節。石巖江等［20］觀察以調和營衛為主要功效的桂枝芍藥知母湯加減治療RA的臨床療效后發現，桂枝芍藥知母湯能夠有效降低TNF-α、IL-1β、IL-17等血清炎癥因子水平，調和營衛是RA的有效治療方法。

2.3 脾氣主濕-腸道菌群紊亂，加速痹病發展 《黃帝內經》指出：“諸濕腫滿，皆屬于脾。”“脾以制水為事……濕勝則傷脾土。”說明早在先秦時期，脾與濕邪之間的相互關系探索就已經初見雛形。《傷寒論淺注補正》云：“濕者，脾之本氣也。”由此可知，脾氣喜燥而惡濕，易被濕所困，并且與機體諸多疾病的發生、發展密切聯系。在痹病的疾病過程中，濕為陰邪，其性重濁黏滯，初期易留滯于關節肌肉，痹阻氣血，繼則郁而化火、凝聚成痰，進一步氣血停滯成瘀，痰瘀互結，最終聚而為痹。

西醫學研究發現，脾氣主濕的病理過程與機體腸道菌群紊亂相互契合，并且與痹病的發病過程緊密聯系。機體的腸道菌群是最主要的微生態系統，發揮著生物屏障、免疫應答、營養代謝等重要的生理作用，脾胃運化功能正常與腸道菌群平衡密切相關，腸道菌群失調和中醫脾失健運互為因果［21］。周東海等［22］提出，脾虛風濕痹阻為RA前狀態的主要病機，其機制與腸道菌群紊亂相關，因此，脾胃的運化功能與腸道菌群對機體代謝和免疫功能有著密切聯系。任爽等［23］研究發現，健脾法恢復五臟功能的同時，可以調控腸道菌群的平衡，進而抑制炎癥反應對肌肉的分解，發揮對RA肌少癥的治療作用。王瑞等［24］通過研究不同微生態調節劑對腸道菌群失調RA大鼠的行為、免疫及病理學影響后得出，微生態調節劑能降低腸道菌群失調RA大鼠的關節炎指數，減輕踝關節和滑膜組織病理學改變，抑制炎癥細胞因子水平，糾正機體免疫失衡狀態。

3 “無濕不成痹”理論下的RA從脾論治

RA發病過程以慢性、進行性、遷延性為主要特征，這與濕邪黏膩重著、易于留滯臟腑經絡、易于形成膠著狀態的致病特點相聯系。機體感染濕濁邪氣后，造成氣機阻滯，氣郁則血脈壅塞不暢，不通則痛，導致RA患者關節疼痛的反復發作。濕邪的影響貫穿RA病程的始終，從生化、免疫、腸道微生態等多方面影響著疾病的預后及轉歸，若濕邪不除，則癥狀反復，疾病難愈，唯有釜底抽薪，祛濕除濁，疾病方可順勢而除。此外，RA的發病過程又與脾的功能狀態相互聯系。正氣虛，濕邪入體，損傷脾陽，或脾氣虛弱，中焦運化功能失常，濕邪內生，進一步加速加重RA的病情。因此，在RA的防治上一定要重視顧護脾胃，健脾化濕。

有研究指出，健脾化濕通絡法能通過調節T、B細胞，細胞因子網絡平衡，以及胸腺、脾臟免疫調控RA免疫，抑制炎癥反應，減輕RA臨床癥狀及系統病變，進一步提高患者的生活質量［25］。曹永賀等［26］發現，運用健脾益氣、通絡除痹法能夠從升高RA貧血患者血清紅細胞生成素水平、改善鐵代謝、調整細胞因子平衡、改善免疫功能等多方面改善患者全身關節癥狀及貧血狀態。方妍妍

等［27］隊列研究結果顯示，運用健脾化濕通絡藥，一方面能夠緩解RA患者關節的疼痛癥狀，另一方面還可以降低活動期炎性指標和改善肺功能，健脾化濕通絡方治療RA較西醫有優勢。郭錦晨等［28］臨床研究發現，薏苡仁等健脾化濕中藥能夠有效降低RF、ESR、超敏C反應蛋白、抗環瓜氨酸肽抗體等免疫炎癥指標，薏苡仁能夠有效調節免疫炎癥反應及細胞因子失衡，抑制氧化應激反應，提高機體抗氧化能力。

4 小結與展望

RA發病隱匿、病程纏綿、致殘率高，臨床上很難做到早發現、早重視、早治療，并且RA的發病機制目前尚未完全明確，對本病的臨床防治增加了一定的難度。西醫治療本病缺乏有效的藥物，臨床常用的非甾體抗炎藥、生物制劑、糖皮質激素等長期服用會造成消化道損傷、肝腎功能異常、骨髓抑制等嚴重不良反應［29］。現今中醫藥正處于發展高峰，并且中藥具有多靶點、多環節、多途徑、不良反應小、療效確切等獨特優勢，在防治RA中具有極大潛力。“無濕不成痹”理論屬于中醫學疾病論治的重要病因病機學范疇，在指導臨床醫師認識并掌握RA的發生、發展過程中具有重要意義。同時，作為后天之本的脾臟又與濕邪的產生和致病緊密相關，并從影響機體的氣血功能、營衛之氣、腸道菌群等多個方面影響RA的發生、發展。因此，從“無濕不成痹”理論出發指導RA從脾論治具有一定的臨床意義，也是中醫藥防治本病的又一重要思路。然而，中醫藥治療RA的辨證及治療研究還存在許多不足之處，在今后的工作中，還需要采用大樣本多中心的臨床研究，加強全國多中心團隊的合作，并且建立長期的隨訪制度，這樣才能夠完善中醫藥對RA的防治作用，為中醫治療RA提供廣闊的平臺及前景。

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收稿日期：2022-12-05；修回日期：2023-01-28