基于隱結(jié)構(gòu)結(jié)合系統(tǒng)聚類(lèi)的兒童社區(qū)獲得性肺炎中醫(yī)常見(jiàn)證候特征研究*

王英錦，王雪峰，張秀英，穆婧雯，倪艷艷

（1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽(yáng) 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110032）

社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）是兒童期常見(jiàn)的感染性疾病，是全世界5歲以下兒童因感染死亡的主要原因[1-2]。抗生素常規(guī)治療兒童CAP具有較大的副作用[3]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合在治療兒童CAP方面具有緩解臨床癥狀、縮短病程等優(yōu)勢(shì)[4-5]。其核心是準(zhǔn)確的辨證論治，但由于目前兒童CAP中醫(yī)證候分類(lèi)繁雜，缺乏客觀、規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使得臨床醫(yī)生無(wú)法準(zhǔn)確辨證論治。本研究通過(guò)中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索兒童CAP中醫(yī)證候相關(guān)文獻(xiàn)，通過(guò)隱結(jié)構(gòu)分析、系統(tǒng)聚類(lèi)分析探討兒童CAP的中醫(yī)證候特征，旨在為臨床辨證分型提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）及維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）收錄的兒童CAP中醫(yī)證候相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)間自數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2022年6月17日。檢索式：以“（證OR證候OR證型OR癥狀）AND（肺炎OR肺炎喘嗽O(shè)R肺部炎癥）AND（兒童OR小兒OR幼兒OR嬰兒OR兒科OR新生兒OR嬰幼兒OR青少年OR患兒OR未成年）”為檢索策略，采用題名或關(guān)鍵詞檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象為確診CAP的患兒；（2）研究對(duì)象年齡1~16歲；（3）文獻(xiàn)中涉及中醫(yī)證名且有對(duì)應(yīng)的癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）文獻(xiàn)類(lèi)型為二次文獻(xiàn)、專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、護(hù)理；（2）研究對(duì)象合并其他疾病；（3）重復(fù)文獻(xiàn)；（4）無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)資料提取 2位研究者獨(dú)立閱讀題目及摘要進(jìn)行篩選，將文獻(xiàn)分類(lèi)為“納入”及“排除”，交叉核對(duì)，意見(jiàn)不同時(shí)由第3位研究者判定。提取文獻(xiàn)中的證名、癥狀、舌診、脈診及食指絡(luò)脈信息。

1.4 術(shù)語(yǔ)規(guī)范 規(guī)范化處理文獻(xiàn)中的證、癥的名稱(chēng)。證候術(shù)語(yǔ)規(guī)范參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)·證候部分》[6]，癥狀術(shù)語(yǔ)規(guī)范參照《中醫(yī)藥學(xué)名詞》[7]、《中醫(yī)臨床常見(jiàn)癥狀術(shù)語(yǔ)規(guī)范參照（修訂）》[8]及專(zhuān)家訪談確定，如“肺脾氣虛”“肺脾兩虛”“土不生金”及“脾肺兩虛”統(tǒng)一為“肺脾氣虛”，“便干”“便結(jié)”“便秘”“大便干結(jié)”“大便干燥”及“大便燥結(jié)”統(tǒng)一為“大便秘結(jié)”。

1.5 數(shù)據(jù)分析 采用Microsoft Excel對(duì)證名、癥進(jìn)行頻數(shù)、頻率統(tǒng)計(jì)。隱結(jié)構(gòu)分析：運(yùn)用Lantern 5.0軟件進(jìn)行LTM-EAST算法分析[9]；構(gòu)建頻率＞5%的常見(jiàn)癥的隱結(jié)構(gòu)模型，獲得隱變量，結(jié)合專(zhuān)業(yè)知識(shí)綜合聚類(lèi)分析[10]，推斷潛在證型；采用貝葉斯信息準(zhǔn)則（BIC）[11]評(píng)分評(píng)價(jià)模型負(fù)分計(jì)量。系統(tǒng)聚類(lèi)分析：對(duì)頻率＞5%的癥采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行因子分析，用最大方差法（因子載荷系數(shù)＞0.3）獲得旋轉(zhuǎn)后成分矩陣，進(jìn)一步獲得譜系圖，推斷出潛在證型。

1.6 中醫(yī)證型及其癥（證候）的確定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 證型的標(biāo)準(zhǔn) 至少滿足以下2項(xiàng)：（1）頻數(shù)統(tǒng)計(jì)中，頻率＞5%的證名；（2）隱結(jié)構(gòu)分析中推斷出的證名；（3）因子及系統(tǒng)聚類(lèi)分析中得出的證名[12]。

1.6.2 證候的標(biāo)準(zhǔn) 至少滿足以下1項(xiàng)：（1）頻數(shù)統(tǒng)計(jì)中，頻率＞5%的證名對(duì)應(yīng)頻率＞30%的癥；（2）隱結(jié)構(gòu)模型中綜合聚類(lèi)累計(jì)信息覆蓋度＞95%的癥；（3）因子分析及系統(tǒng)聚類(lèi)分析中，因子載荷系數(shù)＞0.5的癥[13]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入結(jié)果 共檢索文獻(xiàn)6 171篇，通過(guò)Note Express軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)2 197篇，初篩排除文獻(xiàn)1 567篇，細(xì)篩排除文獻(xiàn)2 034篇，最終納入文獻(xiàn)373篇。（見(jiàn)圖1）為確保數(shù)字處理的有效性，樣本量至少是變量數(shù)目的5~10倍[14]。本研究中共納入654條證名記錄及108個(gè)癥，符合要求。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)證型分布情況 文獻(xiàn)共涉及44個(gè)證名，選取頻數(shù)＞5的證名，其中頻率前5位的依次是痰熱閉肺證、風(fēng)熱閉肺證、肺脾氣虛證、風(fēng)寒閉肺證、陰虛肺熱證。（見(jiàn)表1）

表1 中醫(yī)證型分布情況 （頻數(shù)＞5）

2.3 文獻(xiàn)癥分布情況 文獻(xiàn)共涉及108個(gè)癥，選取頻率＞5%的癥，其中頻率前5位的依次是咳嗽、舌紅、發(fā)熱、呼吸急促、喉中痰鳴。（見(jiàn)表2）

表2 中醫(yī)癥的頻數(shù)分布情況（頻率＞5%）

2.4 隱結(jié)構(gòu)分析

2.4.1 構(gòu)建隱結(jié)構(gòu)模型 應(yīng)用雙步隱樹(shù)分析法對(duì)頻率＞5%的56個(gè)癥（顯變量X1～X56）進(jìn)行分析，得到27個(gè)隱變量（Y0～Y26）。隱變量反映不同的證，顯變量反映不同證的具體表現(xiàn)。每個(gè)隱變量有2～3個(gè)隱類(lèi)，共56個(gè)隱類(lèi)。根據(jù)隱變量對(duì)總?cè)巳旱姆诸?lèi)，隱類(lèi)可將人群劃分為兩類(lèi)或多類(lèi)[15]。線條粗細(xì)反映不同變量之間的互信息大小，線條越粗代表關(guān)系越密切[16]。模型的BIC總評(píng)分為-10 970.1。（見(jiàn)圖2）

圖2 兒童CAP 癥的隱結(jié)構(gòu)模型

2.4.2 隱結(jié)構(gòu)模型詮釋 對(duì)不同隱變量運(yùn)用直連分析，通過(guò)互信息曲線圖對(duì)隱類(lèi)概率進(jìn)行詮釋。以隱變量Y12為例，互信息曲線圖見(jiàn)圖3，圖中反映Y12與神疲乏力、咳嗽無(wú)力、脈細(xì)無(wú)力的關(guān)系更為密切，累計(jì)信息覆蓋度達(dá)97%。（見(jiàn)表3）神疲乏力、咳嗽無(wú)力、脈細(xì)無(wú)力是隱變量Y12劃分總?cè)巳旱闹饕罁?jù)，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)可知Y12是肺氣虛證的表現(xiàn)。通過(guò)隱類(lèi)概率將Y12分為有肺氣虛S1及無(wú)肺氣虛S0兩類(lèi)人群，隱變量S0占總?cè)巳旱母怕蕿?7%，癥出現(xiàn)的概率均較低；隱變量S1占總?cè)巳旱母怕蕿?3%，癥出現(xiàn)的概率均較高。由此可知，肺氣虛人群中出現(xiàn)神疲乏力、咳嗽無(wú)力、脈細(xì)無(wú)力表現(xiàn)占人群中的13%。

表3 Y12 互信息、信息覆蓋率及出現(xiàn)概率比較

圖3 Y12 的互信息曲線圖

2.4.3 綜合聚類(lèi)分析 通過(guò)隱結(jié)構(gòu)模型可知多個(gè)隱變量代表同一個(gè)證，如：Y10、Y15提示氣虛，Y12提示肺氣虛，Y13提示脾氣虛。結(jié)合醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)，對(duì)Y10、Y12、Y13、Y15進(jìn)行綜合聚類(lèi)分析，得到新的隱變量Z5。對(duì)所有隱變量參照以上方式進(jìn)行綜合聚類(lèi)，共聚為8類(lèi)（Z1～Z8），綜合聚類(lèi)結(jié)果、各綜合聚類(lèi)模型在目標(biāo)人群中出現(xiàn)的概率、對(duì)應(yīng)的癥及BIC評(píng)分見(jiàn)表4。

表4 綜合聚類(lèi)分析結(jié)果

2.5 系統(tǒng)聚類(lèi)分析 對(duì)56個(gè)癥進(jìn)行因子分析，KMO值為0.830＞0.5（P=0.000），KMO值越接近1，證明變量間的相關(guān)性越強(qiáng)越適合作因子分析[17]。用最大方差法（因子載荷系數(shù)＞0.3）獲得旋轉(zhuǎn)后成分矩陣，共得到13個(gè)公因子（F1～F13），對(duì)13個(gè)公因子進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)，獲得譜系圖，得到C1～C9共9類(lèi)癥組合，見(jiàn)圖4。其中C3、C8、C9癥少或辨證信息不全，不予分析。結(jié)合醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)，得到潛在證型6個(gè)，分別是熱邪閉肺證、痰熱閉肺證、肺脾氣虛證、毒熱閉肺證、陰虛肺熱證、風(fēng)寒閉肺證。（見(jiàn)表5）

表5 系統(tǒng)聚類(lèi)分析結(jié)果

圖4 系統(tǒng)聚類(lèi)樹(shù)狀圖

2.6 常見(jiàn)證型及癥狀 依據(jù)中醫(yī)證型及其癥（證候）的確定標(biāo)準(zhǔn)，最終確定8個(gè)兒童CAP常見(jiàn)證型，分別為：風(fēng)寒閉肺證、風(fēng)熱閉肺證、痰熱閉肺證、熱邪閉肺證、毒熱閉肺證、陰虛肺熱證、肺脾氣虛證及氣陰兩虛證。（見(jiàn)表6）

表6 兒童CAP 常見(jiàn)證型及其癥（證候）

3 討論

證的診斷標(biāo)準(zhǔn)是中醫(yī)辨證論治的重要環(huán)節(jié)[18]，準(zhǔn)確的辨證論治可以提高中醫(yī)診療體系的系統(tǒng)性、完整性和規(guī)范性。文獻(xiàn)研究是中醫(yī)證候研究的基礎(chǔ)，而智能計(jì)算是其重要途徑之一[19]。目前兒童CAP各標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)[20-25]中常見(jiàn)證均保留風(fēng)寒閉肺證、風(fēng)熱閉肺證、痰熱閉肺證、陰虛肺熱證、肺脾氣虛證。而毒熱閉肺證、濕熱閉肺證、虛實(shí)夾雜證，各標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)不盡相同[26]。由于兒童CAP存在證型繁雜、臨床表現(xiàn)多樣、辨證有失規(guī)范等問(wèn)題，因此通過(guò)多種統(tǒng)計(jì)方法挖掘兒童CAP常見(jiàn)證型及其癥（證候）具有重要意義。

頻數(shù)統(tǒng)計(jì)是對(duì)數(shù)據(jù)的簡(jiǎn)單處理，可為隱結(jié)構(gòu)分析及聚類(lèi)分析提供基礎(chǔ)。隱結(jié)構(gòu)分析是樹(shù)狀貝葉斯網(wǎng)[27]，本研究通過(guò)對(duì)56個(gè)癥進(jìn)行算法分析得到27個(gè)隱變量。本研究結(jié)合醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)，對(duì)所有隱變量進(jìn)行綜合聚類(lèi)分析推斷出風(fēng)寒閉肺證、風(fēng)熱閉肺證、痰熱閉肺證、毒熱閉肺證、肺脾氣虛證、陰虛肺熱證、氣陰兩虛證、熱邪閉肺證8個(gè)基礎(chǔ)證型。隱變量體現(xiàn)某一證的不同方面癥，如隱變量Y10、Y12、Y13、Y15均為肺脾氣虛的表現(xiàn)；Y10、Y15提示元?dú)馓澨摚l(wèi)外不固，氣虛推動(dòng)血行無(wú)力則面色白、舌質(zhì)淡、氣短、多汗；Y12提示肺氣虛，宣降無(wú)權(quán)加之宗氣不足，則咳嗽無(wú)力、面色少華、神疲乏力、脈細(xì)無(wú)力；Y13提示脾氣虛，運(yùn)化功能減弱，脾虛水濕不運(yùn)，流注腸中則納呆、大便溏薄。系統(tǒng)聚類(lèi)是根據(jù)變量之間的距離或相似性對(duì)癥進(jìn)行聚類(lèi)，從而推斷出潛在證型。本研究由于癥數(shù)量大，先通過(guò)最大方差法達(dá)到降維、簡(jiǎn)化的作用。本研究納入頻率＞5%的癥獲得旋轉(zhuǎn)后成分矩陣，共得到13個(gè)公因子進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析，選取最佳距離為12。本研究結(jié)合樹(shù)狀圖得到潛在證型及相應(yīng)癥（證候），最終分析出熱邪閉肺證、痰熱閉肺證、肺脾氣虛證、毒熱閉肺證、陰虛肺熱證、風(fēng)寒閉肺證等6個(gè)潛在證型。系統(tǒng)聚類(lèi)分析結(jié)果綜合因子載荷系數(shù)得到9個(gè)聚類(lèi)，如C6所示陰虛肺熱證，即：肺陰不足失于滋潤(rùn)，灼傷津液則干咳、痰量少；肺為水之上源，陰虛火旺則舌苔少、舌干、脈細(xì)數(shù)；陰液不足，不能制陽(yáng)，虛熱內(nèi)生則低熱。

兒童CAP中醫(yī)證型通過(guò)隱結(jié)構(gòu)分析、聚類(lèi)分析及頻率分析的結(jié)果而確定。本研究將3種方法綜合運(yùn)用，最終選取8個(gè)證型，分別為：風(fēng)寒閉肺證、風(fēng)熱閉肺證、痰熱閉肺證、熱邪閉肺證、毒熱閉肺證、肺脾氣虛證、陰虛肺熱證、氣陰兩虛證。分析結(jié)果與兒童CAP各標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)[22-25]相比，前者既有相似之處，又不乏自身特色。本研究的分型無(wú)濕熱閉肺證、虛實(shí)夾雜證，可能原因?yàn)榕R床中此類(lèi)證候發(fā)病率較低或臨床醫(yī)生對(duì)此類(lèi)證候認(rèn)識(shí)較少。本研究結(jié)果中氣陰兩虛證及熱邪閉肺證在各標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中均未出現(xiàn)，如熱邪閉肺證在聚類(lèi)分析中C1證型不清晰，可能是將風(fēng)熱閉肺證及痰熱閉肺證整體分為熱邪閉肺證。在隱結(jié)構(gòu)綜合聚類(lèi)分析中，風(fēng)熱閉肺證人群概率為19%、痰熱閉肺證人群概率為43%、熱邪閉肺證人群概率為10%，即熱邪閉肺證不是風(fēng)熱閉肺證與痰熱閉肺證的線性相加。熱邪閉肺證、氣陰兩虛證的出現(xiàn)原因可能是臨床實(shí)踐中風(fēng)熱閉肺證與痰熱閉肺證、肺脾氣虛證與陰虛肺熱證相互之間轉(zhuǎn)變不易觀察且常相兼出現(xiàn)。同時(shí)由于兒童發(fā)病容易、傳變迅速的病理特點(diǎn)，故在臨床中沒(méi)有明顯證型轉(zhuǎn)變的預(yù)警信號(hào)。

綜上所述，本研究總結(jié)出兒童CAP的常見(jiàn)證型，得出結(jié)論如下：（1）氣陰兩虛證、熱邪閉肺證可能為臨床常見(jiàn)證型，并且風(fēng)熱閉肺證與痰熱閉證、肺脾氣虛與陰虛肺熱證型轉(zhuǎn)變預(yù)警信號(hào)不明顯，盡早的發(fā)現(xiàn)證型轉(zhuǎn)變的預(yù)警信號(hào)有利于臨床準(zhǔn)確辨證論治。（2）常見(jiàn)證型的表現(xiàn)與各標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)不盡相同，應(yīng)制定專(zhuān)家問(wèn)卷并進(jìn)行大樣本臨床調(diào)查進(jìn)行求證或修改。故本研究理論上詮釋了兒童CAP的常見(jiàn)證型分布及其癥（證候）特征，從而為中醫(yī)辨證分型建立基礎(chǔ)，為指南提供循證依據(jù)，為制定專(zhuān)家問(wèn)卷創(chuàng)造條件，為制定臨床觀察量表提供思路，最終為建立兒童CAP中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。