中醫藥改善多發性骨髓瘤骨病疼痛的研究進展

王潤俠，王秀芳，尚文蕾，王慧麗，程 志

（1.河南中醫藥大學第二臨床醫學院，河南 鄭州 450002；2.河南省中醫院，河南 鄭州 450002）

多發性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）患者常伴有病理性骨折、骨痛，75%的MM患者以“骨痛”為主訴入院，43%的患者出現病理性骨折[1]。骨痛、病理性骨折、骨質疏松癥等骨骼病變由多發性骨髓瘤溶骨性病變所導致，稱為多發性骨髓瘤骨病（multiple myeloma bone disease，MBD）。79%的患者在初診時可發現一處或多處骨骼出現溶骨性病變[2]。骨痛等骨骼病變對患者的生活質量和生存率都有顯著的影響。目前，MBD的治療主要包括蛋白酶體抑制為主聯合免疫抑制劑治療、自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）、嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）免疫療法、雙膦酸鹽類藥物等以緩解原發病的對因治療，以及外科手術等緩解疼痛的對癥治療[3]。但MBD患者大多為老年人，基礎病多，體質較差，常難以耐受ASCT或CAR-T帶來的強度和風險，而且對于最常用的以蛋白酶體抑制為主的聯合治療方案又存在顯著耐藥[4]。此外，雙膦酸鹽類藥物雖是治療MBD的基礎藥物，但其具有腎毒性、胃腸道反應、下頜骨壞死等毒副作用，影響其臨床應用[5]。中醫藥在MBD的臨床觀察及動物實驗方面了開展大量研究，結果發現中西醫結合治療能更好地改善臨床癥狀，尤其是在緩解骨疼痛方面，更具優勢[6]。筆者綜述了近年來中醫藥改善多發性骨髓瘤骨病疼痛的研究進展。

1 中醫學對MBD的認識

1.1 病名、病因、病機、治療原則 中醫學中雖無MBD這一病名的記載，但根據四診進行辨病分析，MBD可歸屬于中醫學中“骨痹”“虛勞”“骨蝕”等范疇[7]。本病病位在骨，與腎、肝、脾關系密切。病因為先天稟賦不足或外感邪毒等導致臟腑虧虛，其中以腎、肝、脾虧虛尤甚；加之痰濁、瘀血等邪毒阻絡，經脈閉阻，不通則痛，不榮則痛。《中藏經·五痹》曰：“骨痹者，乃嗜欲不節，傷于腎也。”《靈樞·刺節真邪》提出：“虛邪之中人也，……其入深，內搏于骨，則為骨痹。”“虛邪之入于身也深，……內傷骨，內傷骨為骨蝕。”因而，MBD的主要病機是正虛邪侵，深傳至骨，病邪痹阻，發為此病；其特點表現為：因虛致實，因實致虛，虛實夾雜。針對本病的病因病機，中醫學以扶正祛邪為原則，重在調補腎、肝、脾三臟，同時化痰祛瘀、攻毒祛邪[8]。

1.2 MBD的中醫證候研究 近年來，中醫學者關于MBD與中醫證候的相關性研究取得了一定的進展，但目前本病的證候分型仍未統一。如吳潔等[9]依據MBD的疾病進展按照其分期進行分型：早期以邪侵為主，證型包括痰瘀痹阻證、毒邪熾盛證；中期、晚期以腎虛為主，證型包括腎陰虧虛證、腎陽虧虛證及氣血兩虛證。黃智莉[10]通過聚類分析的方法結合臨床表現及中醫專家意見，將MM分為5個基本證型，包括脾腎兩虛證、脾腎陽虛證、脾腎陰虛證、水濕內蘊證、痰毒瘀阻證，其中以脾腎兩虛證和痰毒瘀阻證為主。有研究[11-13]發現，本病以腎虛血瘀證為主。此外，余瑩等[14]結合MM骨髓微環境與MM的病因病機，從微觀角度論證了多發性骨髓瘤“腎虛”的本質。綜上所述，雖然MBD的證型分類仍有異議，但基本上以腎虛為本，血瘀貫穿整個疾病過程，腎虛血瘀證是本病最常見的證型。

2 中醫藥治療MBD的研究進展

MBD臨床表現以疼痛和乏力最為常見，主要是由于廣泛的破骨細胞（osteolast，OC）分化和活性上調，以及成骨細胞（osteoblast，OB）活化受抑制，破壞了骨吸收與骨形成之間的平衡，從而產生了特征性的溶骨性病變[15]。中醫藥在緩解MBD疼痛、減輕腫瘤負荷等方面取得了一定的進展。此外中西醫結合治療能有效改善患者的生活質量并延長其生存時間。

2.1 單味中藥藥理研究 現代藥理學研究發現部分中藥在減輕腫瘤負荷、緩解疼痛等方面療效顯著。常見的中藥有效成分包括姜黃素、黃芩苷、蟾毒靈、華蟾素、藤黃酸、人參皂苷、淫羊藿苷、黃芩苷等[16]。這些中藥有效成分治療MBD的作用機制主要包括：抑制MM細胞增殖與誘導凋亡、恢復骨重塑平衡、抗炎鎮痛等方面。雖然單味中藥在MBD的臨床應用中較少，且目前大多數為動物或細胞實驗研究，但通過對單藥有效成分的深入研究，可為臨床組方用藥提供理論支持和新的思路。

2.1.1 抑制MM細胞增殖與誘導凋亡 抑制MM細胞增殖與誘導凋亡是單味中藥發揮抗腫瘤作用的重要途徑。蟾酥性味辛、溫，歸心經，具有解毒、止痛、開竅醒神等功效。BF211是從蟾酥的主要活性物質——蟾毒素中進一步分離得到的活性化合物。研究發現BF211能顯著抑制MM腫瘤細胞生長，主要機制為抑制IL-6/JAK2/STAT3信號通路[17]。斑蝥性味辛、熱，歸肝、胃、腎經，具有破血逐瘀、散結消癥、攻毒蝕瘡等功效。研究發現，斑蝥的提取物斑蝥素可通過抑制JAK/STAT通路誘導多發性骨髓瘤細胞凋亡[18]。黃芩具有清熱、瀉火、解毒等功效，其活性成分黃芩苷具有較好的抗癌作用[19]。SHI L等[20]研究發現，黃芩苷具有抑制MM細胞活性的作用，能通過Bax誘導的線粒體細胞色素C釋放激活MM細胞的內在凋亡途徑，從而選擇性誘導MM細胞凋亡，且與硼替佐米具有協同作用。

2.1.2 恢復骨重塑平衡 抑制OC過度活化和提高OB活性是恢復骨重塑平衡的關鍵。補骨脂可通過抑制NF-κB通路，下調MMP-3、MMP-13表達，起到保護軟骨的作用[21]。巍晨旭等[22]研究發現：補骨脂中的補骨脂二氫黃酮、異補骨脂二氫黃酮、補骨脂二氫黃酮甲醚等二氫黃酮類化合物對OC的活化均具有明顯的抑制作用，其中以補骨脂二氫黃酮甲醚作用最強，其主要機制為抑制NF-κB信號通路、PI3k/AKT信號通路及MAPK信號通路的激活。骨碎補具有補腎強骨、療傷止痛之效，《藥性論》言其“能主骨中毒氣，風血疼痛”。現代藥理研究發現，骨碎補中含有14個有效成分可以治療骨折類疾病，其中山奈酚和木犀草素效應最突出，兩者均可有效增強OB活性、促進OB分化、抑制OC活性[23]。此外，骨碎補能促進恢復骨重塑平衡，改善骨內血管微循環，促進骨內血管再生，抑制骨關節炎癥并保護骨關節[24]。

2.1.3 抗炎鎮痛 血清白介素-6（IL-6）的水平與MM患者骨損害程度呈正相關[25]。一方面，IL-6作為一種促炎因子，可促進NF-κB、MAPK和PI3K/Akt信號通路。這些途徑共同促進了癌細胞抗凋亡、耐藥及進一步的炎癥。另一方面，IL-6可激活破骨細胞，抑制成骨細胞分化，從而加劇骨溶解，導致骨重塑平衡被破壞[26]。黃連、黃芪、地黃、芍藥、山藥、白術等清熱藥或補虛藥具有降低血清IL-6的作用[27]。黃芪多糖為黃芪的主要活性成分之一。有研究[28-29]利用IL-6和TNF-α模擬骨髓間充質干細胞（BMSCs）體外炎癥微環境，并采用黃芪多糖進行干預。結果表明黃芪多糖能降低BMSCs中IL-6受體、TNF-α受體水平，提示黃芪多糖具有抑制炎癥因子的作用，并對維護炎癥微環境中BMSCs穩定性具有積極作用。延胡索為活血止痛藥，其有效成分之一——延胡索乙素對MBD具有良好的抗炎鎮痛作用[30]。延胡索及其提取物能通過調節中樞神經、抗炎、抑酸、擴張血管、解痙等多種途徑發揮鎮痛作用[31]。

2.2 中藥復方的臨床應用及療效研究 中藥復方在MBD的治療中應用最為廣泛。朱星昊等[32]基于文獻數據分析，總結出中醫藥治療MBD以補虛藥為主，多配伍活血化瘀藥和清熱藥，而且用藥以桃仁、紅花最為常見。

2.2.1 基礎研究 核因子-κB受體激活劑（RANKL）/配體（RANK）/骨保護素（OPG）通路是維系骨動態平衡的關鍵通路。在MM的骨髓微環境下，一方面MM細胞直接分泌RANKL或通過T淋巴細胞和凋亡骨細胞刺激其分泌，導致RANKL表達上調；另一方面，部分MM的衍生因子如sclerostin、DKK-1等通過抑制OB成熟，間接下調OPG的表達，最終導致RANKL/OPG比值增加，骨吸收失衡[33]。宋程等[34]研究發現，益腎活血止痛方能促進OB分泌OPG，上調OPG表達，同時能降低RANKL 和RANK的表達，使RANKL/OPG比值縮小，從而降低OC活性，保護骨質。此外，Dickkopf-1（DKK-1）能通過與脂蛋白受體相關蛋白-5/6結合，拮抗Wnt信號通路，從而抑制OB的成熟；同時Dickkopf-1（DKK-1）能阻止間充質干細胞向OB分化[35]。方梓青[36]研究發現，補腎養骨湯能通過上調DKK-1表達，下調Wnt/β-catenin通路表達，抑制MM耐藥細胞株的增殖并誘導其凋亡。

2.2.2 臨床應用 臨床中各醫家基于對MBD病因病機的認識并結合自身經驗，組方遣藥，擬定了療效顯著的經驗方。戴微等[37]發現部分以“補腎”“活血”為治法的組方能夠下調骨髓異常漿細胞比例，校正血清鈣水平、血清M蛋白含量及β2-微球蛋白含量，改善MM患者骨痛、腰膝酸軟、乏力等臨床癥狀。肖匯穎等[38]研究發現，活血逐瘀方能改善MM患者的臨床癥狀，降低患者中醫證候評分及NRS評分，增強機體免疫力，調節T淋巴細胞亞群比例。史艷霞等[39]研究發現滋腎活絡方可明顯降低MM患者破骨細胞水平、升高成骨細胞水平，提示滋腎活絡方可改善骨痛癥狀；且滋腎活絡方能提高有效率，降低骨髓漿細胞比例、M蛋白，改善腎功能。益腎活血飲具有益腎活血解毒的功效。代喜平等[40]研究發現以益腎活血飲聯合減量的硼替佐米為主的方案治療MM后，其CR率、PR率、總有效率與常規劑量的硼替佐米方案相當，而周圍神經病變、心臟并發癥等副作用的發生率則明顯低于常規劑量方案。綜上所述，中藥復方在臨床中廣泛應用于治療MBD，且療效顯著，但仍存在不足，如：多數隨機對照試驗的質量偏低，缺乏多中心、大樣本、系統性的臨床試驗。

2.3 中成藥在MBD中的應用 中成藥具有性質穩定、療效確切、使用方便等特點，是臨床中不可或缺的治療手段。在MBD的治療中，中成藥同樣發揮著重要的作用。

2.3.1 基礎研究 p38 MAPK信號通路是維持骨穩態的重要調節因子，在控制成骨細胞分化和骨骼形成中至關重要。與正常大鼠比較，成骨細胞中p38a編碼破壞的成年大鼠骨密度下降，骨形成受損明顯[41]。張巖等[42]研究發現，仙靈骨葆膠囊能通過激活p38 MAPK信號通路，上調成骨相關因子Runx2、BMP-2的表達，以提高MC3T3-E1細胞活性，增強OB分化。此外，仙靈骨葆膠囊可通過調控骨生長因子加速骨折愈合過程，其機制可能與介導BMP-2和IGF-1表達有關[43]。強骨膠囊具有抗炎鎮痛的作用，可通過RANKL/RANK/OPG系統，上調血清OPG表達，抑制RANKL和RANK表達，增強OB活性，促進OB分化與增殖，從而增加骨密度、改善骨質破壞[44]。

2.3.2 臨床應用 毒結清口服液具有補脾腎、祛瘀解毒散結的功效。程緯民等[45]研究發現毒結清口服液聯合M2方案可有效改善MBD患者骨痛癥狀，同時能降低血清鈣和IL-6的水平。魏巍等[46]進一步研究發現，毒結清口服液聯合化療可顯著降低MBD患者血清骨硬化蛋白水平。李宏良等[47]在華蟾素注射液的臨床對照試驗研究中發現，試驗組與對照組之間在緩解率上雖無明顯差異，但試驗組骨痛等級評分及免疫功能均顯著優于對照組。此外，李宏良等[48]研究發現華蟾素注射液可抑制多發性骨髓瘤RPMI8226細胞生長并促使其凋亡，從而下調血清IL-6及VEGF水平。艾迪注射液具有清熱解毒、消瘀散結的作用。湯紅霞等[49]研究發現艾迪注射液聯合VAD方案具有協同增效作用，能明顯提高MM患者的免疫功能，降低M蛋白、β2-微球蛋白及骨髓瘤細胞含量，提高血紅蛋白含量。

3 結語與展望

中醫藥對MM患者的生存具有改善作用，且隨著時間的延長，獲益更加明顯，故中醫治療對MM患者來說是一種安全的干預[50]。中醫藥在MBD治療中的應用廣泛，療效突出，尤其是在止痛、減毒增效方面。因此建立規范的中醫辨證治療方案并使中醫藥更多參與到MBD的治療中，有利于提高MBD的臨床療效并改善患者的生存質量。具有抗多發性骨髓瘤細胞增殖及逆轉腫瘤耐藥作用的中藥和復方大多具有抗癌、解毒、補腎、活血的功效。近年來各醫家根據MBD的病因病機行辨證論治，總結出了一些療效突出的經驗復方。此外，部分中成藥也具有顯著的止痛作用。后續研究應繼續加強動物實驗和臨床試驗的研究，積極開展多中心、大樣本的臨床研究，探索其作用機制和療效，為中西醫結合改善多發性骨髓瘤骨病疼痛的研究提供更確切的支撐。