中藥防治潰瘍性結腸炎相關機制的研究進展*

李寶瑜，李彥龍，田旭東

（1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730030；2.甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730050）

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種由遺傳及環境因素相互作用引起的腸道慢性炎癥反應，其發病機制與腸道持續性炎癥反應引起腸黏膜壞死、腸道通透性增加、腸黏膜屏障功能減弱密切相關[1]。主要臨床表現為腹痛、腹瀉、黏液膿血便[2]。近年來，隨著我國經濟水平的不斷提高，人們生活方式及飲食結構的改變，我國UC的發病率及患病率逐年增加。2019年UC中醫診療指南中指出，我國UC的患病率為11.6/10萬，且在最近20年中就診人數呈遞增模式發展[3]。亦有研究表明，UC患者30年之后進展成為結直腸癌的發病率約為18%，這也是引起UC患者死亡的重要因素之一[4]。由于UC病情反復、病程長、遷延難愈的腸道炎癥、潰瘍導致結直腸癌變的風險增加，不僅降低了患者的生存質量，而且造成了嚴重的醫療負擔[5]。目前應用于臨床治療UC的藥物如氨基水楊酸類、柳氮磺吡啶和皮質類固醇、免疫抑制劑和單克隆抗體等以控制炎癥反應及緩解臨床表現為主，但停藥后可能出現病情復發加重、機體耐藥性及藥物副作用等，成為困擾患者及臨床醫生的核心問題[6]。近年來隨著中醫藥事業的蓬勃發展，中醫在治療UC方面取得了較大的突破，通過大量實驗研究發現中醫藥在治療UC方面有著獨特的優勢。筆者主要從中醫藥抑制炎癥反應、抗氧化應激、修復腸黏膜屏障、調節腸道菌群、調節腸道免疫功能紊亂、抑制細胞焦亡及調節TLR4/NF-κB、PI3K/Akt和Notch信號通路等7個方面進行歸納總結，從而為中醫藥防治UC提供借鑒。

1 抑制炎癥因子釋放

現代醫學研究發現，腸道內促炎癥細胞因子與抑炎癥細胞因子之間表達失衡，是UC發病的重要機制。IL-1β、IL-6、TNF-α等由巨噬細胞、單核細胞、T細胞等經典促炎癥細胞因子釋放過多，引發“炎癥瀑布”反應，導致腸上皮細胞分泌功能失常，細胞通透性增加，引發腸道黏膜發生病理性損傷，誘發或加重UC[7]。抑炎癥細胞因子通過抑制腸道內炎癥反應，進而達到修復腸黏膜上皮細胞損傷的作用，減緩UC的發生發展[8]。夏慧明等[9]研究發現，延胡索總生物堿通過抑制UC小鼠血液中RAW264.7巨噬細胞分泌IL-6、TNF-α，達到改善UC小鼠體內炎癥反應的目的。王峰等[10]采用2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）聯合乙醇造模法建立大鼠潰瘍性結腸炎模型，使用羧甲基茯苓多糖干預后，發現UC模型大鼠血液中TNF-α、IL-6和IL-12等促炎癥因子的表達水平明顯降低，其抗炎機制可能與羧甲基茯苓多糖可以抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號通路相關蛋白有關。劉玉暉等[11]采用葡聚糖硫酸鈉（dextran sodium sulfate，DSS）誘導BALB/c小鼠建立急性UC模型，經參苓白術散干預后，發現UC模型小鼠血清中炎癥因子IL-1β、結腸炎癥因子IL-18和MPO含量明顯降低，表明參苓白術散能夠通過抑制炎癥因子的表達，改善由DSS誘發的UC炎癥反應。李盼盼等[12]研究發現，白頭翁湯可以明顯改善TNBS誘導的UC大鼠的癥狀、結腸病理形態，并通過降低IL-17A水平、升高IL-10水平，達到抑制炎癥的效果。

2 抗氧化應激

在人體正常的生理條件下，氧化應激與抗氧化防御之間存在動態平衡，當人體抗氧化防御不足或活性氧自由基分泌過量會增加氧化應激的情況[13]。氧化應激可以通過多種途徑破壞腸黏膜上皮細胞，導致腸上皮功能障礙，誘發或加速UC的發生發展[14]。研究發現，丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）等細胞因子的表達能夠反映UC患者的抗氧化水平，因此通過調節其表達水平，提高UC患者的抗氧化水平是治療UC的有效途徑之一[15]。張霞等[16]研究發現，漢黃芩苷通過下調UC模型大鼠結腸組織中髓過氧化物酶（MPO）、MDA等氧化因子的表達水平及增加CAT、GSH-Px、SOD等抗氧化因子的表達水平，緩解UC大鼠的氧化損傷，促進黏膜修復。劉揚等[17]采用葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導潰瘍性結腸炎小鼠，桔梗多糖干預后，發現UC小鼠結腸組織中MPO、MDA及血清MDA等氧化因子的表達水平降低，結腸組織及血清中抗氧化因子SOD表達水平增加，表明桔梗多糖治療UC的作用機制與調節氧化應激的水平有關。李玉欣等[18]觀察清熱化濕祛瘀方對潰瘍性結腸炎（UC）小鼠結腸黏膜氧化應激和細胞凋亡的影響，結果表明清熱化濕祛瘀方通過降低活性氧（ROS）、MDA的表達及增加SOD的表達，達到對UC的治療作用，其作用機制與調節氧化應激水平有關。

3 修復腸道黏膜屏障

腸道黏膜屏障由生物、化學、物理及免疫等4道腸黏膜屏障共同組成，是調節腸道生理活動、菌群及微生物之間相互作用的基礎，因此腸道黏膜損傷是UC發生發展的病理基礎之一[19]。機體在炎癥、外源性致病菌、感染、應用免疫抑制劑等致病因素影響下，發生應激反應，導致腸黏膜屏障損傷，進而誘發UC[20]。尚威等[21]采用3%DSS飲用法制作UC小鼠模型，經蒙花苷干預后，發現UC小鼠結腸組織中IL-1β、TNF-α及IL-6等炎癥因子水平、TLR4、NF-κB p65蛋白相對表達量，以及血清中黏膜屏障通透性標志物D-乳酸（D-LA）及二胺氧化酶（DAO）的表達明顯降低，表明蒙花苷通過降低體內炎癥因子的釋放，修復腸黏膜屏障，其作用機制與抑制TLR4/NF-κB信號通路轉導有關。薛明松等[22]研究發現，黃連粗多糖協同小檗堿可促進UC模型小鼠結腸組織緊密連接閉鎖連接蛋白-1（ZO-1）、緊密連接蛋白-1（claudin-1）和閉合蛋白（occludin）蛋白的表達，表明黃連粗多糖協同小檗堿能夠有效改善腸黏膜屏障的損傷。熊珮宇等[23]觀察人參敗毒散對TNBS誘導的潰瘍性結腸炎大鼠腸黏膜屏障的影響，實驗結果表明人參敗毒散可通過抑制血清中炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ及增加結腸組織中occludin、claudin-5與ZO-1 mRNA和蛋白表達，達到促進腸上皮細胞緊密連接修復，改善腸黏膜通透性，進而修復腸黏膜屏障的目的。李亞蘭等[24]研究發現，葛根芩連湯能夠通過抑制MMP-9和炎癥細胞因子TNF-α、IL-1β的表達，阻斷p38 MAPK信號通路的激活，增加結腸組織緊密連接（TJ）蛋白的表達，從而修復腸道黏膜屏障功能。

4 調節腸道菌群

腸道菌群由超過100億種不同微生物構成，包括真菌菌群及細菌菌群兩個方面[25]。生理條件下，腸道菌群可以產生如短鏈脂肪酸、膽汁酸等小分子代謝產物，提供腸上皮細胞生長所需的能量，修復腸黏膜，從而抑制腸道炎癥反應，維護腸道微生態平衡。病理條件下，腸道菌群中腸球菌、腸桿菌等有害菌群數量增多，而雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌群數量明顯減少，進而有害菌群成為優勢菌群，導致腸道菌群紊亂，從而成為UC發病的重要因素[26]。吳昊等[27]研究發現，雷公藤干預DSS誘導的UC模型小鼠后，小鼠腸道菌群在門水平上擬桿菌門比例降低，硬壁菌門比例升高；在屬水平上毛螺菌和擬桿菌屬減少，表明雷公藤可調節UC小鼠的菌群構成，并能夠促進菌群恢復達到治療UC的目的。魏海梁等[28]研究發現，小檗堿聯合6-姜烯酚配伍可以使腸道菌群中疣微菌門、綱、目水平數目均顯著減少，嗜黏蛋白阿克曼菌明顯減少，而芽孢桿菌綱數目則逐漸增多，表明小檗堿聯合6-姜烯酚配伍可以通過改善腸道菌群結構，促進UC腸道微生態平衡。陳健等[29]采用DSS飲用法制作UC小鼠模型，采用半夏瀉心湯干預后，結果表明半夏瀉心湯在門水平上降低Patescibacteria的表達，屬水平上降低Clostridium_sensu_stricto_1、Candidatus_Saccharimonas、Eubacterium_fissicatena_group表達及增加Bacteroides、Bifidobacterium豐度，進而調節UC小鼠腸道菌群失衡狀態，達到治療UC的目的。李克亞等[30]研究發現，烏梅丸能夠降低UC患者腸道菌群中變形菌門、放線菌門、梭桿菌門、副擬桿菌屬、普雷沃菌屬、埃希氏菌屬、沙門菌屬、腸球菌屬的相對豐度，進而達到防治UC的作用。

5 調節腸道免疫功能紊亂

免疫細胞作為人體免疫調節的關鍵環節，包括Th細胞、Treg細胞、細胞毒性T細胞（Tc）、B細胞、NK細胞等，參與機體的細胞免疫、體液免疫、自身免疫等三方面免疫進程[31]。研究表明，飲食、環境因素作用于UC患者的易感染者，啟動腸道免疫系統，導致腸道免疫功能紊亂，進而引發腸道的炎癥及病理性損傷，誘發或加速UC[32]。余亮等[33]研究發現，連翹酯苷A呈劑量依賴性增高的模式增加UC模型大鼠外周血單個核細胞CD3+、CD4+和CD8+細胞的水平及CD4+/CD8+比值、抑制血清中IgA和IgG表達水平及增加C3和C4表達水平，調節UC大鼠腸道免疫功能紊亂的狀態，增強機體免疫功能，改善UC大鼠結腸的病變狀態。曹暉等[34]采用TNBS誘導制作UC大鼠模型，采用芍藥湯干預后，結果表明芍藥湯通過降低大鼠血清及結腸組織中IL-1β、TNF-α含量和蛋白的表達及增加IL-4含量和蛋白表達，調節腸道免疫功能紊亂，減輕結腸組織的損傷。廖志遠等[35]觀察安腸湯對活動期中重度潰瘍性結腸炎脾腎陽虛證患者免疫功能的影響，安腸湯干預2個療程后，患者血清中CD3+、CD4+、IgM、IgG的表達水平明顯增高，而CD8+表達水平明顯降低，有效增強了機體免疫功能，改善UC患者的免疫抑制狀態，進而達到調節腸道免疫功能的目的。

6 抑制細胞焦亡

細胞焦亡又稱細胞炎性壞死，分為Caspase-1介導的經典焦亡途徑和Caspase-4/5/11介導的非經典焦亡途徑，是一種程序性的死亡模式。生理環境下，細胞焦亡可以抵御機體免受微生物感染及損害；病理條件下，細胞焦亡過度激活，所排出的內容物引發機體病理性炎癥反應[36-38]。研究發現，若細胞焦亡過度激活，焦亡產物IL-1β、IL-18及TNF-α等促炎癥細胞因子釋放過多，可加重腸道的炎癥反應，加劇UC病情的發生與發展[39]。吳娜等[40]采用3%DSS制作UC小鼠模型，采用黃芩湯干預后，結果表明黃芩湯通過調節乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）、NLRP3、凋亡相關斑點樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD, ASC）、Caspase-1、消皮素D（gasdermin D, GSDMD）蛋白及炎癥因子IL-18和IL-1β的表達水平，達到抑制UC模型小鼠細胞焦亡的作用，其機制調控NLRP3/Caspase-1通路相關。夏子健等[41]研究發現，槐絳方治療DSS誘導的UC小鼠作用機制與調節NLRP3、Caspase-1、GSDMD蛋白的表達有關。趙卓等[42]研究發現，半夏瀉心湯通過降低UC大鼠結腸組織中NLRP3 mRNA、Caspase-1 mRNA、GSDMD mRNA及IL-1β mRNA的表達水平，其作用機制與抑制細胞焦亡NLRP3/Caspase-1通路活化有關。

7 調節信號通路

7.1 TLR4/NF-κB信號通路 Toll樣受體4/核轉錄因子-κB（TLR4/NF-κB）信號通路通過介導機體的炎癥反應，在UC病程進展的過程中具有重要作用[43]。研究發現，在UC的過程中，TLR4活化能夠激活細胞內NF-κB的復合物，促進TNF-α、IL-6等炎癥因子的表達，同時炎癥因子又可以通過激活NF-κB，進一步加劇機體的炎癥反應[44]。FENG Z等[45]研究發現，中藥有效成分羥基紅花黃色素A能夠抑制TLR4/NF-κB信號通路，降低SD大鼠結腸組織內TNF-α、IL-1β和IL-6等炎癥因子的表達水平，進而達到防治UC的目的。梁運特等[46]研究發現，安腸湯能夠降低UC模型大鼠結腸組織中TLR4 mRNA、TRAF6 mRNA、TNF-α mRNA、NF-κB mRNA相對表達量，其機制可能與調節TLR4/NF-κB信號通路有關。閆曙光等[47]研究發現，黃連-干姜提取物能夠抑制結腸組織炎癥，減輕炎癥損傷，從而防治UC，其機制與抑制TLR4/NF-κB通路的激活，降低炎癥反應有關。

7.2 PI3K/Akt通路 磷脂肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號通路在調節細胞增殖、分化及自噬的過程中發揮著重要作用。近年來較多研究結果表明，PI3K/Akt信號通路與UC的發生發展密切相關。研究發現PI3K中催化結構域P110及調節結構域P85活化后，磷酸化Akt，激活PI3K/Akt信號通路，介導信號轉導，誘發UC[48]。高飛等[49]觀察大黃有效組分“大黃酸-大黃素”聯合治療潰瘍性結腸炎作用機制，結果表明大黃酸-大黃素聯合使用能夠下調PI3K及Akt蛋白的表達水平，其作用機制可能與抑制PI3K/AKT信號通路有關。劉青松等[50]研究發現，加味附子理中湯通過下調PI3K、Akt、NF-κB等蛋白的表達水平，調節PI3K/Akt信號通路進而達到防治陽虛型UC的目的。楊顯娟等[48]研究發現，黃連-厚樸配伍通過改善UC大鼠中p-Akt/Akt、cleaved Caspase-3、Bcl-2蛋白的表達水平，能夠有效緩解TNBS誘導的UC，其作用機制與抑制PI3K/Akt信號通路有關。

7.3 Notch信號通路 Notch信號通路在上皮層的再生過程中發揮著重要作用，其通過調節上皮細胞增殖分化及維護和保持腸上皮細胞的抗菌性，維護腸道內環境的穩定[51]。腸上皮細胞損傷時，Notch過度表達，導致分泌細胞減少，從而使黏膜屏障功能減退，增加了UC治療的難度[52]。惠毅等[53]從Notch信號通路研究6-姜烯酚治療UC的作用機制，結果表明6-姜烯酚通過降低Notch-1、Hes-1蛋白和mRNA相對表達及增加Math-1蛋白和mRNA相對表達，抑制Notch信號通路過度活化，達到防治UC的作用。ZHAO Y X等[54]研究發現，葛根芩連湯在急性UC模型中下調Hes-1、RBP-J和MAML蛋白并增加杯狀細胞數量，而在慢性UC模型中上調Hes-1、RBP-J和MAML蛋白，減少杯狀細胞分化并促進隱窩基底柱狀干細胞增殖，表明葛根芩連湯在急性/慢性UC模型中可通過雙向調節Notch信號來維持黏膜穩態，恢復結腸上皮細胞，進而防治UC。馬玲玲等[55]采用3%DSS制作UC小鼠模型，發現青赤散灌腸后，結腸組織中Notch、Hes1蛋白相對表達量降低，而結腸組織中ATOH1、MUC2蛋白相對表達量增加，進而達到調控Notch信號通路防治UC的目的。

8 小結與展望

UC屬于中醫學“痢疾”“泄瀉”的范疇，具有病程長、易反復、易癌變等特點。中藥作為中醫傳統療法，治療UC療效確切。UC的發病機制較為復雜，本文通過系統回顧中藥防治UC機制的研究進展，發現中藥防治UC具有多途徑、多靶點、多層次的作用，具體表現為抑制炎癥因子釋放、抗氧化應激、修復腸黏膜屏障、調節腸道菌群、調節腸道免疫功能紊亂、抑制細胞焦亡及調節TLR4/NF-κB、PI3K/Akt和Notch信號通路。這些機制的發現為中藥防治UC提供了理論支撐，進一步證明了中藥治療UC是一種有效途徑。但在中藥防治UC取得重大突破的同時亦有些許不足：（1）中藥有效成分防治UC方面處于基礎研究階段，缺乏一定的臨床研究支撐；（2）中醫藥治療UC作用機制復，雜尚未形成科學、嚴謹的治療方案；（3）中藥復方在煎煮過程中是否存在相互作用產生新的化學成分亦有待研究及中藥的體內代謝過程中是否會產生新的產物作用于致病因子亦存在質疑。今后應綜合多學科優勢，不斷深入開展高質量的臨床研究，明確中醫藥防治UC的作用機制，進而為中醫藥防治UC提供更加堅實可靠的科學依據。