破格救心湯在心血管疾病中的應用與研究進展*

侯常苗，祝益民,2

（1.湖南中醫藥大學臨床醫學院，湖南 長沙 410000；2.湖南省人民醫院/湖南師范大學附屬第一醫院，湖南 長沙 410000）

破格救心湯創制于名老中醫李可，此方由《傷寒論》中的四逆湯、參附龍牡救逆湯和張錫純《醫學衷中參西錄》中的來復湯，三方合方而成，因方中附子的用量遠超藥典用量，故取名“破格救心湯”[1]。因其較為顯著的扶正固脫、回陽救逆的功效，臨床上多次被應用于各種原因導致的急慢性心力衰竭、心源性休克、心臟驟停、肺源性心臟病、膿毒性休克等急危重癥的搶救與治療之中。筆者將就破格救心湯的概述、安全性和增效機制，以及在心血管疾病中的應用與研究展開綜述。

1 破格救心湯的概述

1.1 破格救心湯的組方與功效 破格救心湯由附子、山萸肉、干姜、炙甘草、人參、龍骨粉、牡蠣粉、活磁石粉及麝香組成。方中附子大辛大熱，是回陽救逆的第一品藥，具有擴張血管、增加血流量、增強腎上腺皮質系統的功能[2]；山萸肉收斂元氣，固澀滑脫，為“救脫第一要藥”；干姜味辛性熱，回陽通脈以助附子強心回陽之效，兩者均具有抗氧化作用[3-4]；人參大補元氣，滋陰和陽，益氣生津，可以增強心肌收縮力[5]；龍骨粉、牡蠣粉為固腎潛陽、收斂元氣之要藥，具有鎮靜安神、抗驚厥藥理作用[6]；活磁石粉吸納上下，維系陰陽，具有鎮驚、抗炎、抗凝血作用[7]；麝香為急救醒神之要藥，開中有補，具有抗心肌缺血、抑制血小板的作用[8]；炙甘草可以制約附子之毒[9]，調和諸藥。此方是在四逆湯的基礎上加麝香以醒腦開竅，加人參以補固正氣，加龍骨、牡蠣、磁石以固肝腎陰陽，更是重用附子、山萸肉以增強回陽救逆之效。

破格救心湯主治陰陽俱脫證。癥見冷汗淋漓，四肢冰冷，面色慘白，或萎黃、灰敗，唇、舌、指甲青紫，口鼻氣冷，喘息抬肩，口開目閉，二便失禁，神志昏迷，氣息奄奄，脈象沉微細弱，50次/min以下，或120～240次/min以上[1]等緊急危重癥。

1.2 附子的強心作用與毒性 附子是毛茛科植物烏頭的加工側根。附子作為一種傳統中草藥，在中醫中已廣泛使用了2 000多年。在中醫應用中，附子和以附子為基礎的方劑被用于改善四肢冰冷、脈弱、全身無力和疲勞患者的血液循環[10]。目前，常見的附子提取物有附子提取物（Radix Aconiti Lateralis Preparata extract，RAE）和附子總生物堿（fuzi total alkaloid，FTA）。研究[11]發現，RAE和FTA通過改善心肌能量代謝異常，改變磷脂水平和分布模式來穩定心肌細胞膜結構，從而發揮抗心肌梗死的保護作用。附子具有較強的心臟毒性和神經毒性。附子中毒的典型癥狀包括心悸、嘔吐、惡心、心律失常、休克、頭暈、低血壓和昏迷。中毒后的救援不及時，甚至會導致死亡[12]。目前普遍認為附子所致的心臟毒性是雙酯型二萜生物堿直接或間接作用于心臟的結果，其毒性機制與Ca2+超載、脂質過氧化反應、細胞凋亡及迷走神經興奮性增高有關[13]。

1.3 破格救心湯的劑量 李可老中醫創設破格救心湯為：附子30~200 g，干姜60 g，炙甘草60 g，高麗參10~30 g（另煎濃汁兌服），山萸肉60~120 g，龍骨粉、牡蠣粉、活磁石粉各30 g，麝香0.5 g（分次沖服）。方中大劑量的附子多是以制附子入藥。目前臨床上，根據附子的用量可將破格救心湯分為平劑（30 g）、中劑（45~90 g）和大劑（100~200 g）[14]。平劑用于表現以陽虛為主的患者；中劑用于出現格陽、戴陽的患者；出現亡陽垂死患者則用大劑。

2 破格救心湯的安全性和增效機制

由于附子具有大毒，且方中的附子用量遠超常規，因此，此方在臨床上的應用，頗為受限。但多年的臨床實踐經驗和實驗研究發現，正確的煎煮和配伍不僅可以減少方中附子的毒性，甚至還可以更好地發揮此方的臨床療效。

2.1 煎煮 長時間煎煮，煎煮時間2 h左右可減少附子毒性。根據病情緩急，煎煮的方法也不同。病勢緩者，加冷水2 000 mL，文火煮取1 000 mL，分5次服，1次/2 h，日夜連服1~2劑；病危急者，開水武火急煎，隨煎、隨喝，或鼻飼給藥，在24 h內，持續喂服1~3劑。有臨床觀察[15]表明，加用破格救心湯治療嚴重心力衰竭6個月，未出現附子中毒癥狀，亦未見肝腎功能異常和嚴重不良反應。說明了長期應用破格救心湯在治療上的安全性。此外，動物實驗研究[16]發現，在附子煎煮2 h后，附子的有毒生物堿和總生物堿均顯著減少，且無死亡或中毒發生。煎煮減毒的毒理學機制與減少雙酯型生物堿的成分有關，并同時增加了單酯型、無酯型生物堿等成分，達到減毒增效目的[17]。

2.2 配伍 甘草可以解附子之毒。有研究[18-19]發現，次烏頭堿與甘草苷、甘草次酸配伍通過降低次烏頭堿對心肌細胞的氧化損傷來減輕其毒性作用，增強其活力。甘草的主要有效成分甘草次酸對烏頭堿所致的大鼠心律失常具有較為明顯的減毒作用。此外，也有實驗研究[20]表明，附子與甘草配伍可通過TLR4/NF-κB通路減輕小鼠炎癥和心室重構。干姜水煎液可以改善心肌細胞線粒體功能損傷[21]。附子干姜水煎液可通過調節能量代謝來保護缺氧/復氧損傷的H9c2心肌細胞，濃度為0.25 mg/mL時保護作用最強；通過PI3K/Akt/GSK-3β信號傳導和抑制線粒體依賴性凋亡途徑來減輕缺血/再灌注損傷，且用藥量為2.8 g/kg時保護效果最佳[22]。大劑量的山萸肉可以很好地制約附子的毒性作用。山茱萸可能通過其所含的水溶性的有機酸、鞣質類成分與附子的單酯型生物堿發生絡合反應，從而有可能降低附子毒副作用[23]。此外，附子生物堿與人參總皂苷聯用后，生物堿的吸收和生物利用度均得到提高，并且停留時間延長，對急性心力衰竭大鼠的治療作用增強[24]。總的來說，正確的煎煮和合理的配伍都可以保證破格救心湯的安全性和有效性。

3 破格救心湯在心血管疾病治療中的作用

3.1 難治性心力衰竭 難治性心力衰竭，又稱頑固性心力衰竭，屬于晚期心力衰竭，即在休息時出現嚴重心衰癥狀和/或體征[25]。中醫學認為慢性心力衰竭屬于本虛標實之證，心氣虧虛是發病之本；難治性心力衰竭的中醫核心證候為氣虛血瘀證，且多表現為重度的陽虛、水飲證。臨床研究[26-31]發現，運用破格救心湯加減結合西醫常規治療，可顯著改善難治性心力衰竭患者心功能和臨床癥狀，提高左室射血分數（LVEF）、心輸出量（CO）及血漿腦鈉肽（BNP），進而改善患者生活質量，提高臨床治療總有效率。動物研究[32]發現，破格救心湯使慢性心衰大鼠的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平降低，白細胞介素-10（IL-10）水平進一步升高，從而調節細胞因子網絡系統，起到有效保護心肌、改善心功能的作用。此外，破格救心湯可能通過降低大鼠血漿中腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的激化水平特別是醛固酮（ALD）和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）水平，進而改善心臟后負荷[33]。破格救心湯加減可在一定程度上改善心力衰竭大鼠心肌能量代謝，促進心功能恢復，其作用機制可能與激活SIRT1/PGC-1α信號通路相關[34]。

3.2 急性心力衰竭（AHF） AHF是指心衰癥狀和體征迅速發生或惡化的一種臨床綜合征。中醫學認為AHF屬于“喘脫”“心水”“水腫”“亡陽”等范疇。病位在心，涉及肝、脾、腎。屬本虛標實證，以氣虛、陽虛、陰虛為主，兼有痰、瘀、濕、滯的標實。治療上，首當溫補心腎，兼以行氣、祛痰、化瘀、利水[35]。臨床研究[36]表明，破格救心湯聯合重組人BNP肽可顯著提高AHF的臨床療效，改善心腎功能，降低血清BNP、磷酸肌酸激酶同工酶（CK-MB）及肌鈣蛋白I（cTnI）水平。在常規AHF治療基礎上加用破格救心湯聯合無創輔助通氣，可有效改善患者的心功能，減緩病情，提高救治率，且降低了患者不良反應的發生率[37]。在另一項臨床研究[38]中，常規治療基礎上加用破格救心湯比加用左西孟旦更好地改善AHF患者的血流動力學指標。因此，在心衰急性發作時，依據患者病情加用破格救心湯可以有效改善AHF病情。

3.3 肺源性心臟病（簡稱肺心病） 肺心病是指因肺組織、肺血管、胸廓等結構和（或）其功能異常，遷延日久使肺動脈壓力升高，改變右心室的結構和功能。中醫學認為肺心病應歸類為“喘病”“水腫”“水飲”等。多因咳、痰、喘等慢性肺系疾病反復日久，耗傷正氣，形成本虛的病理基礎，兼夾痰飲、水濕、血瘀等病理因素，故病機為虛實夾雜。臨床治療發現，加味破格救心湯可明顯改善肺心病陽虛水泛型患者的心肺功能，臨床療效顯著[39]。在一項回顧性分析[40]中發現，加味破格救心湯聯合N-乙酰半胱氨酸可以改善肺心病患者的心功能及肺功能，降低中醫證候積分，且不良反應較少。

3.4 心源性休克（CS） CS指在血管內容量及左心室充盈壓正常的情況下，由于心功能不全，導致的持續性低血壓及組織灌注不足。臨床上發現加用破格救心湯能有效減緩應用多巴胺無效的CS的危急癥狀，更好地維持血壓、心率水平和幫助其它各項生命體征的好轉[41]。一項臨床研究[42]指出，加用破格救心湯可以顯著改善急性心肌梗死伴心源性休克患者的臨床癥狀，改善患者的心肌酶指標水平和心功能，降低血清腦鈉肽（BNP）、一氧化痰合酶（NOS）水平。

3.5 心臟驟停 破格救心湯可挽垂絕之陽，救暴脫之陰（包括一切循環衰竭）。在臨床上發現破格救心湯結合現代醫學技術救治心臟驟停患者，可以縮短患者的自主循環恢復（ROSC）時間，提高ROSC率和格拉斯哥昏迷量表評分（GCS），改善機體氧化應激水平和血清S100b、TNF-α、IL-8水平，延長院內生存時間[43-44]。動物實驗研究[45-46]發現，腎上腺素聯合破格救心湯能夠抑制心臟驟停家兔復蘇后心肌細胞的凋亡，減少心肌再灌注造成的損傷，同時提高心臟驟停家兔的平均動脈壓（MAP），降低中心靜脈壓（CVP），從心臟前后負荷整體狀態方面來促使血流動力學更平穩，改善心功能。

3.6 其他重癥疾病 加用破格救心湯可以抑制膿毒性心肌病中的炎癥反應，保護心肌，改善預后[47]，也可以顯著降低膿毒癥休克患者的血乳酸、急性生理和慢性健康狀況評分（APACHE Ⅱ），提高全身感染相關器官功能衰竭評分（SOFA），降低TNF-α、IL-6、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）[48]。

4 總結

破格救心湯兼具人參四逆湯的扶正回陽，龍牡救逆湯和來復湯的滋陰潛陽、救逆固脫之效。該方治療的心血管急危重癥多屬循壞衰竭病癥，循環衰竭最根本的病理生理改變是微循環的功能障礙。筆者通過文獻整理發現，破格救心湯對心血管急危重癥的救治，主要是通過強心作用增加組織灌流，通過抗炎和改善血流動力學水平來減輕微循環障礙，通過改善心肌代謝和心功能更好地強心護心。在已發現的作用機制或通路中，RAAS系統是心衰病理生理中極其重要的部分，降低RAAS系統激活水平可以減少液體潴留，降低心肌肥大、間質纖維化和不良心臟重塑等并發癥發生；激活PGC-1α/SIRT3信號通路可以上調線粒體生成的關鍵調控因子PGC-1α上調NAD+依賴的去乙酰化酶（SIRT3）的上調。進而發揮重要的心肌和心血管保護作用[49]。

由此筆者認為，破格救心湯可以充分發揮方中各藥物功效，多系統多靶點協同作用，以有效減緩心血管疾病的危急證候，改善臨床癥狀，提高臨床療效和治愈率。因此，破格救心湯作為急危重癥的經驗方，在對急危重癥患者救治中起到的整體臨床療效，值得進一步去研究發現破格救心湯的作用機制，以期為臨床治療提供更好的方案和思路。