血清克拉拉細胞蛋白16及可溶性晚期糖基化終末產物受體聯合用于ARDS診斷及死亡風險預測臨床價值研究

劉珂，張艷國，侯素云，張文忠，楊峰，楊麗

（邯鄲市第一醫院 急診科，河北 邯鄲 056000 ）

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是重癥加強護理病房（ICU）常見危重癥類型之一，患者往往表現為頑固性低氧血癥，影像學可觀察到肺部彌漫性滲出或肺水腫，臨床死亡率超過30%［1］。如何準確實現ARDS 早期診治以最大限度降低死亡風險已成為醫學界關注的熱點問題。近年來多種血清學生物標志物被用于ARDS 輔助診斷及預后評估，如克拉拉細胞蛋白16（CC16）、可溶性晚期糖基化終末產物受體（RAGE）等，但對于血清學生物標志物臨床應用價值尚存在一定爭議［2-3］。基于以上證據，本次研究納入2018 年1 月至2021年5 月邯鄲市第一醫院ICU 收治ARDS 患者107 例和非ARDS 患者110 例，并根據ARDS 患者住院期間是否死亡分組，旨在探討血清CC16 及可溶性RAGE 聯合用于ARDS 診斷及死亡風險預測臨床價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本次研究納入2018 年1 月至2021 年5 月邯鄲市第一醫院ICU 收治ARDS 患者107 例和非ARDS 患者110 例，并根據ARDS 患者住院期間是否死亡分組，其中死亡組40 例，存活組67 例。ARDS 診斷參考柏林標準（2012 年）［4］，年齡≥18 歲，進入ICU 治療，且臨床資料完整；同時排除ICU 住院時間≤24 h、惡性腫瘤、長期接受透析治療及妊娠期女性。研究設計符合《世界醫學大會赫爾辛基宣言》要求。

1.2 方法

查閱住院病歷收集性別、年齡、身高、體重、機械通氣時間、ICU 停留時間、急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHEⅡ）評分、平均動脈壓（MAP）水平、血氣分析指標水平、血清CC16 及可溶性RAGE 水平；記錄住院期間死亡情況；血清CC16 及可溶性RAGE 水平檢測均采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）法，入院后立即抽取靜脈血5 mL，3 000 g 離心15 min 取上清待測，試劑盒由上海申弘生物技術有限公司提供。

1.3 統計學方法

選擇SPSS 20.0 軟件處理數據；正態性評估采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗，符合正態分布計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗；計數資料以百分比（%）表示，比較采用χ2檢驗；描繪受試者工作特征（ROC）曲線評價診斷及死亡風險預測效能。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ARDS 組和非ARDS 組一般資料及生物標志物指標水平比較

ARDS 組機械通氣時間、住院期間死亡率、血清CC16 及可溶性RAGE 水平分別為（16.01±3.65）d，37.38%（40/107），（45.84±9.35）mg/L，（2 785.35±310.22）pg/L，均高于存活組［（12.94±3.02）d，10.00%（11/110），（31.80±7.38）mg/L，（2 261.33±160.21）pg/L］，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組其他指標水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 ARDS 組和非ARDS 組一般資料及生物標志物指標水平比較

2.2 ARDS 住院期間死亡組和存活組一般資料及生物標志物指標水平比較

ARDS 住院期間死亡組APACHEⅡ評分、血清CC16 及可溶性RAGE 水平分別為（24.09±3.43）分，（43.39±10.66）mg/L，（2 659.07±249.13）pg/L，均高于存活組［（19.82±2.74）分，（31.01±8.50）mg/L，（2 283.89±208.42）pg/L］，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組其他指標水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 ARDS 住院期間死亡組和存活組一般資料及生物標志物指標水平比較

2.3 血清CC16 及可溶性RAGE 聯合用于ARDS診斷臨床效能ROC 曲線分析

ROC 曲線分析結果顯示，血清CC16 聯合可溶性RAGE 用于ARDS 診斷臨床效能優于兩者單用（P＜0.05）。見表3。

表3 血清CC16 及可溶性RAGE 聯合用于ARDS 診斷臨床效能ROC 曲線分析

2.4 血清CC16 及可溶性RAGE 聯合用于ARDS死亡風險預測臨床效能ROC 曲線分析

ROC 曲線分析結果顯示，血清CC16 聯合可溶性RAGE 用于ARDS 死亡風險預測臨床效能優于兩者單用（P＜0.05）。見表4。

表4 血清CC16 及可溶性RAGE 聯合用于ARDS 死亡風險預測臨床效能ROC 曲線分析

3 討論

ARDS 發病機制復雜，現有研究認為，包括炎癥損傷、肺泡上皮細胞損傷、肺毛細血管通透性異常及凝血/纖溶系統異常均參與到疾病發生發展過程中［5］。有報道提示［6］，炎性細胞因子分泌亢進導致肺部炎癥反應是ARDS 病理生理改變過程中的關鍵促進因素，故理論上多種炎性因子可輔助用于ARDS 診斷及預后預測。已被證實與ARDS有關血清學生物標志物已超過20 種，同時考慮到ARDS 發生發展機制復雜性，依靠單一血清學生物標志物往往難以準確診斷ARDS 及預測死亡風險，越來越多學者開始關注生物標志物聯合檢測所具有的優勢［7］。有學者聯合6 種生物標志物用于ARDS 診斷，ROC 曲線分析后AUC 可達0.87，效能較單一指標具有明顯優勢，而這一觀點亦被后續研究進一步證實［8］。既往血清CC16 和可溶性RAGE 輔助診斷ARDS 報道已有發表，但缺少兩者聯合應用研究［9］。

CC16 在人體內主要由克拉拉細胞分泌，主要分泌部位為終末及呼吸性細支氣管上皮；目前認為在缺氧及氣道損傷狀態下CC16 可釋放進入外周血導致水平顯著升高，可作為肺血屏障通透性關鍵監測生物標志物［10］。另有研究顯示［11-12］，CC16可通過調節炎癥細胞因子水平發揮高效抗炎和抗氧化作用；需要注意血清CC16 水平往往在ARDS確診前已出現顯著升高，故可作為ARDS 早期診斷參考指標。此外ARDS 患者可見血清及肺泡灌洗液CC16 水平較健康人群顯著升高，同時隨其水平升高，肺外器官功能衰竭發生率及死亡率亦隨之增加［13-14］。

可溶性RAGE 在肺組織中呈高表達，多見于I 型肺泡上皮細胞基底側細胞膜；而在損傷狀態下可溶性RAGE 可釋放進入肺泡腔及血漿，故其水平異常升高可作為彌漫性肺泡損傷準確輔助診斷標志物；同時可溶性RAGE 亦是多種炎癥配體受體，往往在肺泡內炎癥反應發生時呈高表達［15-16］。有報道證實表明［17-18］，感染誘發ARDS 患者血清及肺泡灌洗液可溶性RAGE 水平往往顯著升高；另有報道認為［19-20］，血清可溶性RAGE 水平可用于ARDS 早期診斷及嚴重程度評估，血清高可溶性RAGE 往往預示ARDS 患者高死亡風險。

本次研究結果中，ARDS 組血清CC16 和可溶性RAGE 水平均顯著高于非ARDS 組，同時ARDS住院期間死亡組上述兩種血清學生物標志物水平亦較存活組更高（P＜0.05）。ROC 曲線分析結果顯示，血清CC16 輔助診斷ARDS 敏感度和特異度均優于可溶性RAGE；而在住院期間死亡風險預測方面則可溶性RAGE 敏感度及特異度更高。筆者認為血清CC16 和可溶性RAGE 用于ARDS 診斷及死亡風險預測具有良好互補性，而聯合檢測亦證實血清CC16 聯合可溶性RAGE 用于ARDS 診斷及死亡風險預測臨床效能優于兩者單用（P＜0.05），可為臨床疾病診治提供更加精準的指導。

綜上所述，血清CC16 及可溶性RAGE 均可輔助用于ARDS 診斷及死亡風險預測，且兩者聯合效能更佳。