替羅非班橋接雙抗方案對(duì)超溶栓窗急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能及預(yù)后的療效觀察*

覃玉術(shù)，黃述春，劉銀銀，呂正祥

（中國貴航集團(tuán)三〇二醫(yī)院，貴州 安順 561000 ）

急性缺血性腦卒中（AIS）為臨床中常見的卒中類型，其發(fā)病率在我國卒中患者中的占比高達(dá)69.6%～70.8%，發(fā)病早期可采用以阿替普酶溶栓為代表的灌注治療，但是需要在發(fā)病3.5～4.5 h 內(nèi)才能達(dá)到預(yù)期效果，而機(jī)械取栓術(shù)僅適用于24 h 內(nèi)大血管病變的患者［1-2］。對(duì)于超溶栓時(shí)間窗的患者給予抗血小板聚集、強(qiáng)化降脂治療雖有一定的療效，但還是會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化等癥狀，容易發(fā)展為進(jìn)展性腦梗死，導(dǎo)致血小板聚集黏附，加重病情［3］。治療AIS 的關(guān)鍵是迅速抑制血小板聚集，阻礙血栓的形成，替羅非班屬于新一代抗血小板聚集藥物，其選擇性較強(qiáng)，起效快，能夠?qū)ρ“灏l(fā)揮起到抑制作用，本研究旨在探討分析替羅非班橋接雙抗方案對(duì)超溶栓窗急性缺血性腦卒中患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月至2022 年5 月中國貴航集團(tuán)三〇二醫(yī)院收治的90 例超溶栓窗急性缺血性腦卒中患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床和影像學(xué)檢查符合《2018 年中國急性缺血性腦卒中診治指南》［4］診斷標(biāo)準(zhǔn)；②神經(jīng)功能缺損癥狀時(shí)間＞24 h，＜72 h；③美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分2～20 分；④因各種原因超溶栓時(shí)間窗。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等顱內(nèi)出血性疾病患者；②病理性腦疾患者；③發(fā)病前改良Rankin 量表評(píng)分（mRS）評(píng)分＞2 分患者；④動(dòng)脈瘤患者；⑤凝血功能障礙、血液系統(tǒng)疾病患者；⑥嚴(yán)重腎功能不全患者；⑦透析治療患者。隨機(jī)數(shù)字表法分為單雙號(hào)，單號(hào)為觀察組（45 例），雙號(hào)為對(duì)照組（45 例），兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基本情況比較（n=45）

1.2 治療方法

對(duì)照組：給予雙抗治療，阿司匹林腸溶片（生產(chǎn)廠家：Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字HJ20160685，規(guī)格：100 mg×30 片）100 mg/次，1 次/d；硫酸氫氯吡格雷片［生產(chǎn)廠家：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20180029，規(guī)格：75 mg×28 片］，服用方法：75 mg/次，1 次/d，雙抗（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷）21 d 后改為單抗（阿司匹林或氯吡格雷）治療，連續(xù)治療90 d。

觀察組：起始予替羅非班［生產(chǎn)廠家：魯南貝特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20090225，規(guī)格：12.5 mg（以C22H36N2O5S計(jì)）］0.4 μg/（kg·min）靜脈輸注30 min（總劑量不超過1 mg），然后連續(xù)靜脈持續(xù)泵入24 h，速度為0.1 μg/（kg·min），后橋接雙抗治療，橋接時(shí)需與口服藥物重疊4 h，連續(xù)應(yīng)用雙抗（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷）21 d 后改為單抗（阿司匹林或氯吡格雷）治療，連續(xù)治療90 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 顯效：治療14 d 后意識(shí)障礙、失語、肢體癱瘓等臨床癥狀基本消失，NIHSS 評(píng)分下降90%以上；有效：治療14 d 后意識(shí)障礙、失語、肢體癱瘓等臨床癥狀有所改善，生活基本可自理，NIHSS 評(píng)分下降20%～90%；無效：治療14 d 后意識(shí)障礙、失語、肢體癱瘓等臨床癥狀無改善，生活尚不能自理，NIHSS 評(píng)分下降低于20%，總有效率=顯效率+有效率［4］。

1.3.2 神經(jīng)功能評(píng)估 采用NIHSS 評(píng)分［5］評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損情況，包括感覺、語言、意識(shí)水平等9 個(gè)項(xiàng)目，0～42 分，得分越高說明神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，評(píng)估時(shí)間為治療前、治療后24 h、14 d 及90 d。

1.3.3 mRS 評(píng)分 采用腦卒中改良Rankin 量表（mRS）［5］對(duì)患者的神經(jīng)功能恢復(fù)情況進(jìn)行評(píng)估，分為7 個(gè)級(jí)別，0～6 級(jí)，級(jí)別越高，分?jǐn)?shù)越高，表明患者神經(jīng)功能恢復(fù)越差，具體評(píng)分規(guī)則見表2。1.3.4 并發(fā)癥 對(duì)比兩組患者牙齦出血、皮膚黏膜出血、腦出血轉(zhuǎn)化、消化道出血等并發(fā)癥情況。

表2 mRS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用秩和檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

觀察組療效總有效率為88.89%，高于對(duì)照組（80.00%），差異有統(tǒng)計(jì)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者療效比較 ［n=45,n(%)］

2.2 兩組患者治療前、治療后24 h、14 d、90 d NIHSS 評(píng)分比較

兩組治療前NIHSS 評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后24 h、14 d、90 d 觀察組NIHSS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前、治療后24 h、14 d、90 d NIHSS評(píng)分比較（n=45,,分）

表4 兩組患者治療前、治療后24 h、14 d、90 d NIHSS評(píng)分比較（n=45,,分）

2.3 兩組患者mRS 評(píng)分比較

治療前兩組mRS 評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后90 d 觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者mRS 評(píng)分比較（n=45,,分）

表5 兩組患者mRS 評(píng)分比較（n=45,,分）

2.4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較

觀察組患者并發(fā)癥發(fā)生率為8.89%，低于對(duì)照組（22.22%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.587,P=0.001）。見表6。

表6 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較 ［n=45,n(%)］

3 討論

急性缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制是血栓堵塞腦動(dòng)脈，減少或者中斷腦組織供血，損傷神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞等，因此，治療AIS的關(guān)鍵是及早抑制血栓形成和蔓延，改善腦組織供血［6-7］。目前，臨床上常用的治療AIS 的方法有溶栓、機(jī)械取栓、抗凝及降纖等，其中臨床認(rèn)為溶栓是治療AIS 患者最有效的方法，但是溶栓有嚴(yán)格限制的時(shí)間窗，而很多臨床上AIS 患者在就診時(shí)已經(jīng)超過溶栓時(shí)間窗，限制了其在臨床上應(yīng)用［8］。

雙抗是現(xiàn)階段治療AIS 患者的常用方法，其中阿司匹林具有抑制環(huán)氧合酶、阻斷血栓素A2生成的作用，不僅能夠抗血小板聚集，還可以對(duì)血管進(jìn)行擴(kuò)張。氯吡格雷則是能夠?qū)Χ姿嵯佘諈⑴c介導(dǎo)的機(jī)體血小板活化進(jìn)行阻斷抑制，選擇性地與血小板表面P2Y12 受體進(jìn)行結(jié)合，尤其是對(duì)于存在阿司匹林抵抗的患者，其抗血小板聚集作用更加突出，阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合使用的雙抗方案可發(fā)揮協(xié)同作用的效果［9］，但是阿司匹林與氯吡格雷起效較慢，對(duì)于超溶栓時(shí)間窗的AIS患者，病情更加危急，預(yù)后較差，此時(shí)僅給予阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合雙抗治療，無法完全對(duì)血小板活化的相關(guān)途徑進(jìn)行阻斷，抗血小板聚集效果則欠佳［10］。

病理研究［11］認(rèn)為，當(dāng)血管內(nèi)皮出現(xiàn)損傷時(shí)可暴露內(nèi)膜中蛋白基質(zhì)，激活血小板并在損傷部位形成黏附，通過凝血酶、血栓烷和二磷酸腺苷共同作用從而引起血小板聚集，而血小板的活化以及聚集需要通過血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體來完成，因此對(duì)其進(jìn)行抑制就能阻斷血小板活化。替羅非班屬于血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，可阻斷糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 與纖維蛋白原之間的聯(lián)系，對(duì)血小板交聯(lián)以及聚集起到抑制作用，防止形成血栓，且其主要在血小板聚集過程中的最后通路起到作用，在停止輸注4 h 后血小板的功能即可完全恢復(fù)，可在短時(shí)間抑制血小板聚集，半衰期時(shí)間短，用藥安全性高［12］。本研究中對(duì)于超溶栓時(shí)間窗AIS 患者給予替羅非班橋接雙抗方案治療，結(jié)果顯示其臨床療效總有效率顯著高于單用雙抗方案治療的患者，且在治療后24 h、14 d、90 d NIHSS 評(píng)分以及治療后90 d mRS 評(píng)分均顯著低于雙抗治療的患者，并發(fā)癥發(fā)生率僅為8.89%顯著下降，說明替羅非班橋接雙抗方案治療超溶栓時(shí)間窗AIS 患者可提高臨床療效，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善預(yù)后，提高治療的安全性。筆者認(rèn)為這主要是由于替羅非班促使纖維蛋白原受體與GPⅡb/Ⅲa 復(fù)合物發(fā)生特異性結(jié)合，抑制血小板聚集，最大程度的減輕病變位置的血栓負(fù)荷，緩解患者病情，并且降低炎性因子和縮血管物質(zhì)的釋放，減輕炎癥反應(yīng)和梗死血管的收縮狀態(tài)，促進(jìn)疾病恢復(fù)，改善預(yù)后。

綜上所述，替羅非班橋接雙抗方案治療超溶栓時(shí)間窗AIS 患者可提高臨床療效，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善預(yù)后，提高治療的安全性。但本研究屬于單中心研究，收集病例數(shù)較少，且觀察時(shí)間短，更多的療效及預(yù)后結(jié)論，還需在今后加大樣本量進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究。