C反應蛋白和白細胞在足月新生兒ABO溶血病中的臨床觀察

程艷超，徐發(fā)林，霍婉瑩，孟二艷，李書津

（鄭州大學第三附屬醫(yī)院 新生兒科，河南 鄭州 450000 ）

新生兒ABO 溶血病（ABO hemolytic disease of newborn,ABO HDN）是因母嬰ABO 血型不合所導致的溶血，其發(fā)病機制為母兒血型不合引起的胎兒或新生兒同族免疫性溶血。新生兒ABO 溶血病發(fā)病機制為胎兒是A 型或B 型血，母親是O 型血，母兒之間血液出現(xiàn)免疫反應，導致紅細胞被破壞，繼而出現(xiàn)免疫性溶血［1］。黃疸是主要的臨床表現(xiàn)之一，如果患兒沒有采取正確及時的方式治療，患兒可能會出現(xiàn)嚴重的高膽紅素血癥，甚至膽紅素腦病等后遺癥，嚴重影響患兒的生長發(fā)育［2］。溶血病的治療通常使用光照療法降低患兒血清膽紅素水平，必要時給予靜脈注射免疫球蛋白減輕溶血反應。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，部分ABO HDN 出現(xiàn)C 反應蛋白（C reactive protein,CRP）和（或）白細胞（WBC）異常升高，由于CRP 及白細胞異常升高常提示患兒存在感染，此時是否需使用抗菌藥物治療，會造成臨床醫(yī)師的困惑。目前國內外對CRP 和WBC 在ABO HDN 中變化規(guī)律的相關研究很少。本研究探討了CRP 和WBC 在足月兒ABO HDN 患兒疾病進程中的變化規(guī)律，為ABO 溶血病患兒的早期識別提供一定的參考意義，并為臨床合理使用抗菌藥物提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年6 月至2022 年6 月河南省婦幼保健院新生兒科住院治療的足月新生兒ABO 溶血病患兒為研究對象，進行回顧性分析。納入標準：①胎齡37～42 周，出生體重2 500～4 000 g；②入院后診斷為ABO HDN；③入院日齡小于或等于28 d。排除標準：①有明確窒息病史；②入院時有感染癥狀或血培養(yǎng)陽性，明確合并感染性疾病的患兒；③合并先天性畸形的患兒，如：先天性肝膽疾病、先天性心臟病、21-三體綜合征等；④入院前已給予光療或者人免疫球蛋白治療的ABO HDN 患兒。依據(jù)《實用新生兒學》第五版，ABO HDN 的診斷標準為：①母嬰ABO 血型不合；②血清學檢查如Coomb's 試驗和（或）抗體釋放試驗陽性；③排除其他原因所致的新生兒溶血性疾病［3］。將達到ABO HDN 診斷標準的患兒納入ABO 溶血組。根據(jù)納入排除標準，共有409 例ABO 溶血患兒，考慮到CRP 與WBC 均與年齡相關，將入選的ABO溶血病患兒按年齡進行分組，其中＜6 h 齡57 人，6 h～24 h 齡74 人，24 h～48 h 齡119 人；48 h～72 h齡78 人；＞72 h 齡81 人。

1.2 檢測方法

分別于入院后抽取靜脈血檢測血常規(guī)、CRP，記錄抗菌藥物使用及入院后感染癥狀發(fā)生情況。以上檢測項目均由河南省婦幼保健院檢驗科完成檢驗。白細胞及CRP 均采用邁瑞公司BC-7500 全自動血液細胞分析儀檢測，使用其配套的CRP 定量檢測試劑盒，CRP 檢測方法為乳膠增強透射免疫比濁法。新生兒CRP 異常的判讀標準為小于6 h齡CRP≥3 mg/L，6 h～24 h 齡CRP≥5 mg/L，＞24 h齡CRP≥10 mg/L［4-6］。新生兒WBC 異常的判讀標準為≤3 日齡WBC≥25×109/L，＞3 日齡WBC≥20×109/L［7-8］。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，多組比較采用單因素方差分析法；計數(shù)資料以百分率（%）表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

根據(jù)納入排除標準，共有409 例ABO 溶血患兒，考慮到CRP 與WBC 均與年齡相關，將入選的ABO 溶血病患兒按年齡進行分組，其中＜6 h 齡組57 人，6 h～24 h 齡組74 人，24 h～48 h 齡組119人；48 h～72 h 齡組78 人；＞72 h 齡組81 人。各組溶血病患兒之間男孩比例、胎齡、質量、剖宮產比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 ABO 溶血患兒一般資料比較

2.2 ABO 溶血病不同年齡組患兒CRP 比較

ABO 溶血組患兒各年齡組CRP 異常檢出率比較，6 h～24 h 齡組高于24 h～48 h 齡組（χ2=3.977,P=0.046），24 h～48 h 齡組高于48 h～72 h 齡組（χ2=3.958,P=0.047），48 h～72 h 齡組高于＞72 h 齡組（χ2=8.283,P=0.004）。＞72 h 齡組與＜6 h 齡組CRP異常檢出率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.709,P=0.400）。CRP 異常多集中于生后6～72 h 內，占檢出異常的98.5%。見表2。

表2 ABO 溶血患兒CRP 異常檢出情況

2.3 ABO 溶血病不同年齡組患兒WBC 比較

ABO 溶血組患兒各年齡組WBC 異常檢出率比較，6 h～24 h 齡組高于＜6 h 齡組，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.8367,P=0.092），＜6 h 齡組高于24 h～48 h齡組，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.210,P=0.647），24 h～48 h 齡組高于48 h～72 h 齡組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.532,P=0.033）。48 h～72 h 齡組與＞72 h齡組比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.045,P=0.307）。WBC 異常多集中于生后48 h 內，占檢出異常的97.0%。見表3。

表3 ABO 溶血患兒WBC 異常檢出情況

2.4 ABO 溶血患兒CRP 異常者使用抗菌藥物及未使用抗菌藥物出現(xiàn)感染癥狀情況比較

ABO 溶血患兒CRP 異常患兒共68 例，其中42 例CRP 異常患兒給予了抗菌藥物應用，26 例CRP 異常患兒入院后嚴密觀察下暫未給予抗菌藥物使用。42 例給予抗菌藥物應用的患兒中2 例住院期間出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，給予升級抗菌藥物后感染癥狀消失，其余40 例患兒住院期間未出現(xiàn)感染癥狀，一般情況始終良好，CRP 逐漸降至正常范圍。26 例入院后未給予抗生素應用的CRP 異常患兒中2 例住院期間出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，給予抗菌藥物應用后感染癥狀消失，其余24 例患兒住院期間未出現(xiàn)發(fā)熱等感染癥狀，一般情況始終良好，CRP 逐漸降自行至正常范圍。兩組患兒入院后感染癥狀發(fā)生率經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.032,P=0.858）。見表4。

表4 ABO 溶血病患兒CRP 異常者抗菌藥物應用與出現(xiàn)感染癥狀情況 [n(%)]

2.5 ABO 溶血組WBC 異常患兒中使用抗菌藥物及未使用抗菌藥物患兒出現(xiàn)感染癥狀情況比較

ABO 溶血患兒WBC 異常者共33 例，其中15例給予抗菌藥物應用，18 例未給予抗菌藥物使用。15 例給予抗菌藥物應用的患兒均未出現(xiàn)發(fā)熱等感染癥狀，WBC 逐漸降至正常范圍。18 例未給予抗菌藥物應用的患兒中17 例住院期間未出現(xiàn)發(fā)熱等感染癥狀，一般情況良好，WBC 逐漸自行降至正常范圍，1 例出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，給予抗菌藥物應用后感染癥狀消失。兩組患兒入院后感染癥狀發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.859,P=0.354）。見表5。

表5 ABO 溶血病患兒WBC 異常者抗菌藥物應用與出現(xiàn)感染癥狀情況 [n(%)]

3 討論

CRP 是急性期反應的一部分，是針對不同病因（創(chuàng)傷，手術，感染，急性炎癥等）的急性組織損傷的生理和代謝反應，其目的是中和炎性因子和促進受傷組織的愈合［9］。已經(jīng)在多種疾病中檢測到CRP，包括急性細菌，病毒和其他感染，以及非傳染性疾病，例如急性心肌梗塞、風濕性疾病和惡性腫瘤。CRP 是臨床常用的炎癥指標，用以協(xié)助診斷感染，對指導抗菌藥物使用具有重要的參考意義。當機體處于感染、創(chuàng)傷、炎癥及癌變時，在多種細胞因子如白細胞介素-6（IL-6）、IL-1 或腫瘤壞死因子α（TNF-α）的介導下，肝臟合成CRP 增加［10］。新生兒出生后早期的CRP 會受到很多因素的影響，包括胎齡、出生體重、分娩方式、分娩時間、產前激素及抗菌藥物使用等。評估實驗室標志物在新生兒敗血癥診斷中的研究很多。盡管某些診斷標記物的結果令人鼓舞，但目前的證據(jù)表明，這些標記物都無法持續(xù)性診斷出100%的感染病例。CRP 是迄今為止研究最廣泛的急性期反應物，因其廣泛的應用范圍以及簡便、快速且經(jīng)濟高效，使其成為一種許多新生兒重癥監(jiān)護病房（NICU）的首選指標［11］。

本研究發(fā)現(xiàn)部分ABO HDN 患兒的CRP 出現(xiàn)異常增高，大部分異常值都在20 mg/L 以內，與裴夏南等［12］、沈潔等［13］報道的新生兒單純發(fā)生溶血時CRP 有輕度增高的結果相似。關于CRP 值在ABO HDN 患兒中升高的原因，推測可能與機體發(fā)生的免疫性溶血反應有關，具體的機制尚需進一步研究。本研究中CRP 為未給予光療、人免疫球蛋白等治療時的檢測結果，因此可以更好的反映CRP 在ABO HDN 患兒中的自然變化規(guī)律。本研究發(fā)現(xiàn)在患兒出生早期的0～6 h 內，患兒未檢測出CRP 異常，CRP 異常多集中于生后6～72 h 內，占檢出異常的98.5%，出生72 h 后的患兒CRP 異常檢出明顯減少，以此推測ABO HDN 患兒中CRP異常多于生后6 h 開始出現(xiàn)，生后72 h 恢復正常。

新生兒外周血象有其自身特點，出生后WBC計數(shù)較高，早期變化較大，出生后第1 天WBC 為（15～20）×109/L，3 d 后開始明顯下降，5 d 后接近嬰兒值，白細胞分類中以中性粒細胞為主，4～6 d與淋巴細胞比例接近，以后淋巴細胞開始逐漸占優(yōu)勢［14］。已有相關研究提示窒息及感染等可導致WBC 的異常增高，但目前研究溶血病對WBC 影響的文獻較少。本研究發(fā)現(xiàn)部分ABO HDN 患兒的WBC 出現(xiàn)異常增高，推測可能也與機體發(fā)生的免疫性溶血反應有關，具體的機制也需進一步研究。本研究中ABO HDN 患兒WBC 異常多集中于生后0～48 h 內，占檢出異常的97.0%，出生48 h 后的患兒WBC 異常檢出明顯減少。以此推測ABO HDN 患兒中WBC 異常多發(fā)生于生后0～48 h 內，生后48 h 恢復正常。

因CRP 及WBC 與出生時間均存在相關性，為了減少出生時間的影響，本研究將CRP 和WBC值基于不同年齡基礎上行進一步分析比較。由于新生兒感染也是導致足月新生兒重度黃疸的主要原因，對于明確診斷的ABO HDN 患兒，也需警惕合并感染。本研究中ABO 溶血組患兒中CRP 和WBC 值升高持續(xù)時間較短，多可很快自行下降，絕大部分患兒無發(fā)熱、反應差等感染癥狀，吃奶等一般情況可，這與感染性疾病有一定的區(qū)別。臨床工作中，對于ABO HDN 的患兒，醫(yī)生可能會因為單純的CRP 異常或者WBC 異常給予患兒抗菌藥物應用，在一定程度上導致了抗菌藥物的濫用。在本研究中，在溶血組CRP 和/或WBC 異常病例中，部分患兒給予抗菌藥物應用，部分患兒未給予抗菌藥物應用，兩組患兒后期發(fā)熱等感染癥狀發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義。這提示盡管ABO 溶血組患兒可出現(xiàn)CRP 或WBC 值異常增高，但并非一定提示感染，本研究中部分CRP 或WBC 值異常的溶血病患兒在充分評估及嚴密監(jiān)測下未使用抗菌藥物治療，大部分未出現(xiàn)發(fā)熱、反應低下等感染癥狀。這與裴夏南等［12］、沈潔等［13］報道的溶血患兒的臨床特點相似。李秋月等［15］的研究也發(fā)現(xiàn)ABO HDN 患兒嚴重感染的發(fā)生率并未升高，不建議對ABO HDN 患兒常規(guī)完善血培養(yǎng)及抗菌藥物治療。

ABO 溶血病的確診實驗如Coomb's 試驗和抗體釋放試驗，有些醫(yī)院并不具備相應的檢測條件，這導致ABO 溶血病的診斷在這些醫(yī)院有一定的困難。而CRP 與WBC 的檢測普及度相對更廣，檢測速度也更快。臨床工作中，如果遇到母嬰ABO血型不合、且膽紅素異常增高的患兒，若患兒無發(fā)熱、反應低下等感染癥狀，但檢驗結果回示患兒CRP 與WBC 異常增高，提示患兒存在溶血病的可能。本研究結果顯示，ABO HDN 患兒體內發(fā)生的免疫性溶血反應，可能導致入院早期CRP 和WBC 異常升高，但是其并非感染導致。臨床對于合并CRP 或/和WBC 異常的 ABO HDN，可暫不急于加用抗菌藥物，結合其日齡、圍產期高危因素及臨床表現(xiàn)，動態(tài)監(jiān)測炎癥指標，盡量做到合理使用抗菌藥物。