血清SF、CRP、25(OH)D3、Chemerin與川崎病患兒冠狀動脈損害和靜脈注射丙種球蛋白治療耐藥的關系

伍蓓蕾,劉調俠

陜西省銅川市婦幼保健院兒科,陜西銅川 727000

川崎病(KD)又稱為皮膚黏膜淋巴結綜合征,是一種以全身中、小動脈血管炎為特征,以急性發熱出疹為主要臨床表現的兒科疾病[1]。該病的病因較為復雜,目前尚未完全明確。靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)是臨床治療KD的主要方法,但據文獻報道,20%～25%的KD患兒在接受IVIG規范治療前可出現冠狀動脈損害(CAL),不僅給患兒帶來痛苦,也可能導致冠狀動脈狹窄、心肌梗死等并發癥[2-3]。另外,部分患兒對IVIG治療耐藥,增加了發生CAL的風險。因此,早期對KD患兒CAL及IVIG治療耐藥進行預測并及時調整治療方案對提高KD療效、降低KD并發癥發生率具有重要的臨床意義。血清鐵蛋白(SF)是體內鐵的主要儲存形式,是判斷機體是否存在鐵負荷過多或缺鐵的有效指標,同時也是一種急性反應蛋白[4]。據文獻報道,在某些感染性疾病和炎癥性疾病中存在SF水平升高[5]。C反應蛋白(CRP)是臨床常用的炎癥反應檢測指標,可反映機體的炎癥反應情況[6]。25羥維生素D3[25(OH)D3]對心血管系統的發育具有重要作用,對心血管疾病的預測具有重要意義[7]。而KD主要的改變包括全身中、小動脈血管炎,其發病過程可能引起25(OH)D3的改變。趨化素(Chemerin)是近年來新發現的脂肪型細胞因子。有研究發現,Chemerin與冠狀動脈硬化、血管損傷、炎癥反應有關[8]。但目前對血清SF、CRP、25(OH)D3、Chemerin與KD患兒CAL和IVIG治療耐藥的關系尚未明確。鑒于此,本研究探討了血清SF、CRP、25(OH)D3、Chemerin與KD患兒CAL和IVIG治療耐藥的關系,現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年1月至2022年4月本院收治的KD患兒70例,其中男39例,女31例;年齡1～12歲,平均(3.56±0.88)歲;臨床表現:皮疹50例,手足硬結63例,淋巴結腫大64例,結膜充血60例,口腔黏膜充血69例,會陰部潮紅51例。根據是否合并CAL分為合并CAL組(13例)和不合并CAL組(57例);根據是否IVIG耐藥分為IVIG耐藥組(12例)和IVIG敏感組(58例)。KD診斷標準為患兒發熱、原因不明、發熱時間>5 d,同時出現以下5項臨床表現中4條者判斷為KD:(1)出現多形性紅斑;(2)口腔黏膜及口唇彌漫性充血;(3)眼結膜充血(非化膿性);(4)周圍肢體變化,急性期掌跖部紅斑,手足硬性水腫,恢復期指跖末端脫皮;(5)急性頸部淋巴結腫大(非化膿性)[9]。CAL診斷標準為經心臟彩色多普勒超聲檢查發現存在以下改變者則認為發生CAL:<5歲兒童冠狀動脈主干內徑>3 mm,≥5歲兒童冠狀動脈主干內徑>4 mm或冠狀動脈局部內徑較相鄰近的動脈內徑擴大≥1.5倍或冠狀動脈內徑Z值≥2.0,擴張處動脈可有動脈內膜增厚或血栓[10]。納入標準:(1)符合KD診斷標準[9];(2)年齡3個月至12歲;(3)首次發病;(4)接受心電圖和心臟彩色多普勒超聲檢查及IVIG治療;(5)臨床資料完整。排除標準:(1)合并免疫系統疾病、血液系統疾病、佝僂病、甲狀腺疾病及腎臟疾病等;(2)近6個月內有感染史;(3)近3個月有激素治療史;(4)治療依從性較差;(5)對本研究用藥過敏。所有患兒的家屬均對本研究知情并同意參與。本研究經本院醫學倫理委員會審批。

1.2方法

1.2.1資料收集 采用病歷系統收集患兒的臨床資料,包括一般資料、IVIG開始治療時間,治療后血紅蛋白、白細胞計數、中性粒細胞百分比、血小板計數、紅細胞沉降率(ESR)、血清清蛋白、血鈉等。

1.2.2血清SF、CRP、25(OH)D3、Chemerin水平檢測 所有患兒在接受治療后采集空腹外周靜脈血10 mL,經3 500 r/min離心10 min,離心半徑12 cm,分離血清,應用電化學發光法檢測血清SF水平,儀器為羅氏Cobase 601型全自動電化學分析儀,試劑盒為瑞士羅氏公司生產的配套試劑;應用免疫比濁法測定血清CRP水平,試劑盒購自北京美康基因科學股份有限公司;應用酶聯免疫吸附試驗測定血清Chemerin水平,試劑盒購自基因科技(上海)股份有限公司。嚴格按試劑盒說明書操作。

1.2.3治療方法 所有患兒均接受IVIG治療,丙種球蛋白[國藥集團上海血液制品有限公司,國藥準字S10970081,產品批號:S181106,規格:每瓶3 mL(10%,0.3 g)]用量為2 g/kg使用1 d或1 g/kg使用2 d。同時口服阿司匹林[遠大醫藥(中國)有限公司,國藥準字H42021764,產品批號:190112,規格:每片0.3 g],<4歲兒童80 mg/kg,1次/天,4～8歲兒童0.5片,1次/天,8～12歲兒童1片,1次/天。如出現IVIG耐藥則給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(國藥集團容生制藥有限公司,國藥準字H20040844,產品批號:181204,規格:每瓶0.25 g)靜脈注射治療,每次2 mg/kg,1次/天,連續應用3 d。

1.3IVIG耐藥判斷標準 給予IVIG治療36 h后體溫仍超過38 ℃或接受IVIG治療后2～7 d再次出現發熱或1項以上KD癥狀則判定為耐藥[11]。

2 結 果

2.1合并CAL組與不合并CAL組患兒血清SF、CRP、25(OH)D3、Chemerin水平比較 合并CAL組患兒血清SF、CRP、Chemerin水平均高于不合并CAL組,而25(OH)D3水平低于不合并CAL組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 合并CAL組與不合并CAL組患兒血清SF、CRP、25(OH)D3、Chemerin水平比較

2.2IVIG耐藥組和IVIG敏感組患兒血清SF、CRP、25(OH)D3、Chemerin水平比較 IVIG耐藥組患兒血清SF、CRP、Chemerin水平均高于IVIG敏感組,而25(OH)D3水平低于IVIG敏感組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 IVIG耐藥組和IVIG敏感組患兒血清SF、CRP、25(OH)D3、Chemerin水平比較

2.3單因素分析 IVIG耐藥組患兒中合并CAL比例及血紅蛋白、ESR、血清清蛋白水平均高于IVIG敏感組,白細胞計數、血小板計數均低于IVIG敏感組,差異均有統計學意義(P<0.05);兩組患兒性別、年齡、皮疹比例、手足硬結比例、淋巴結腫大比例、結膜充血比例、口腔黏膜充血比例、會陰部潮紅比例、IVIG開始治療時間、中性粒細胞百分比、血鈉水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 單因素分析[n(%)或

2.4多因素Logistic回歸分析 以KD患者IVIG耐藥為因變量(是=1,否=0),以單因素分析中有統計學意義的指標及血清SF、CRP、25(OH)D3、Chemerin為自變量進行多因素Logistic回歸分析,逐步法排除無關變量。各實驗室指標所有患者的均值為臨界值,具體如下:SF≥195.33 ng/mL=1,<195.33 ng/mL=0;CRP≥60.32 mg/L=1,<60.32 mg/L=0;25(OH)D3≤31.02 ng/mL =1,>31.02 ng/mL=0;Chemerin≥342.52 ng/mL=1,<342.52 ng/mL=0;合并CAL是=1,否=0;血紅蛋白≥107.38 g/L=1,<107.38 g/L=1;白細胞計數≤16.05×109/L =1,>16.05×109/L=0;血小板計數≤436.64×109/L=1,>436.64×109/L=0;ESR≥75.46 mm/h=1,<75.46 mm/h=0;血清清蛋白≥34.19 g/L=1,<34.19 g/L=0。結果顯示,SF≥195.33 ng/mL、CRP≥60.32 mg/L、25(OH)D3≤31.02 ng/mL、Chemerin≥342.52 ng/mL、合并CAL、白細胞計數≤16.05×109/L、ESR≥75.46 mm/h、血清清蛋白≥34.19 g/L是KD患兒IVIG耐藥的危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析

3 討 論

KD是一種以全身中、小動脈血管炎為特征的疾病,該病于1961年首次由日本學者川崎富報道[12]。KD好發于小兒,全年均可發病,以春季發病率最高[13]。近年來,我國KD發病率呈上升趨勢,全國各大醫院均有KD的發病報道[14]。經過多年的研究,人們已經對KD有了一定的了解,然而目前對KD的病因和發病機制尚未完全明確,對KD患兒主要采取IVIG治療,IVIG可以抑制KD患兒免疫系統的異常激活,降低炎癥損傷,改善其臨床癥狀,具有很好的療效[15]。CAL是KD的主要并發癥,也是導致KD患兒出現后天性心臟病的主要原因[16]。

目前,對KD合并CAL的發病機制仍未完全明確,血管內皮細胞功能紊亂及損傷可能是CAL發生的中心環節和關鍵機制[17]。本研究通過對合并CAL的KD患兒和不合并CAL的KD患兒比較發現,合并CAL組患兒血清SF、CRP、Chemerin水平均高于不合并CAL組,25(OH)D3低于不合并CAL組,表明SF、CRP、Chemerin、25(OH)D3在CAL發生中可能發揮著重要作用。SF是鐵核心三價鐵離子(Fe3+)與去鐵蛋白形成的復合物,也是機體鐵的主要儲存形式,SF可以向血液中釋放 Fe3+,滿足人體的需要,也可以在骨髓合成血細胞中提供鐵[18]。而鐵是細胞生理活動所需的重要物質。有研究表明,當機體鐵含量過多時,可能影響心臟和血管內皮功能,引發心臟和血管損害[19]。而血管內皮細胞功能紊亂及損傷可能是CAL發生的中心關節,因此推測,當SF水平過高時可能導致血液中鐵含量過高,引起血管內皮細胞功能紊亂及損傷,進而導致KD患兒發生CAL。CRP是臨床常用的炎癥標志物,當機體發生炎癥反應、感染和組織損傷時血清CRP水平升高[20]。有研究表明,CRP還可以直接參與炎癥反應,引起血管內皮損傷[21]。而合并CAL的KD患兒血清CRP水平較高可能與CRP引起血管內皮損傷有關。近年來有研究發現,25(OH)D3除參與鈣磷代謝外,還具有抗炎作用[22]。有研究發現,25(OH)D3缺乏可能引起感染性疾病[23]。羅業濤等[24]報道,25(OH)D3缺乏還會影響心血管細胞發育。本研究結果顯示,合并CAL的KD患兒會出現25(OH)D3缺乏,推測其原因可能與25(OH)D3缺乏影響了KD患兒心血管細胞發育,降低了機體抗感染和抗炎能力有關。Chemerin是脂肪型細胞因子,與脂肪代謝密切相關[25]。有研究發現,Chemerin也是一種趨化因子,可趨化巨噬細胞和樹突細胞向炎癥反應部位聚集,促進局部炎癥的發展[26],而本研究中合并CAL的KD患兒血清Chemerin水平增高可能與Chemerin促進炎癥反應的功能有關。

IVIG治療耐藥是目前KD治療的主要問題。對IVIG治療耐藥的KD患兒可能面臨第2個療程的治療或是激素沖擊治療的選擇。本研究發現,IVIG耐藥組患兒血清SF、CRP、Chemerin水平均高于IVIG敏感組,25(OH)D3低于IVIG敏感組。表明SF、CRP、Chemerin、25(OH)D3與KD患兒IVIG治療耐藥有關。SF除與鐵代謝有關外也與機體炎癥反應有關。有研究發現,SF能調節免疫系統功能,促進免疫細胞增殖[27]。IVIG治療的基礎是通過丙種球蛋白使患兒達到暫時的免疫保護狀態,但SF過高的患兒炎癥反應可能更為劇烈,KD更為嚴重,對IVIG可能耐受[28]。CRP可能參與了無反應型KD的病理過程。因此,IVIG敏感患者CRP水平較高[29]。25(OH)D3缺乏可能抑制免疫細胞功能,應用IVIG治療后并不能起到抑制感染、降低炎癥反應的作用[30]。Chemerin水平過高的患兒也可能由于巨噬細胞和樹突細胞趨化作用,導致免疫功能過度激活,降低了IVIG的療效[31]。

本研究結果還顯示,SF≥195.33 ng/mL、CRP≥60.32 mg/L、25(OH)D3≤31.02 ng/mL、Chemerin≥342.52 ng/mL、合并CAL、白細胞計數≤16.05×109/L、ESR≥75.46 mm/h、血清清蛋白≥34.19 g/L是KD患兒IVIG耐藥的危險因素。一方面相較于未合并CAL的患兒,合并CAL的KD患兒病情更為嚴重,本身可能存在多種IVIG治療耐藥的危險因素,降低了IVIG的療效;另一方面合并CAL可能是IVIG治療耐藥的結果,由于患兒IVIG的療效不佳,導致預后不佳而發生CAL。而對于白細胞計數≤16.05×109/L、ESR≥75.46 mm/h的患兒往往炎癥反應更為劇烈,增加了IVIG耐藥的風險。血清清蛋白≥34.19 g/L的患兒機體并未出現清蛋白缺乏,IVIG的療效不佳。本研究結果也提示,臨床醫生可在KD患兒治療前對IVIG治療耐藥的危險因素進行評估,并指導治療,選擇合適的治療方案,從而提高療效。

綜上所述,血清SF、CRP、25(OH)D3、Chemerin與KD患兒CAL及IVIG治療耐藥有關。SF≥195.33 ng/mL、CRP≥60.32 mg/L、25(OH)D3≤31.02 ng/mL、Chemerin≥342.52 ng/mL、合并CAL、白細胞計數≤16.05×109/L、ESR≥75.46 mm/h、血清清蛋白≥34.19 g/L是KD患兒IVIG耐藥的危險因素,家長及醫護人員應及時發現,盡早干預。