重組人生長激素治療兒童身材矮小癥的療效及安全性研究

汪正飛 楊利琦

[摘要]?目的?探究重組人生長激素（recombinant?human?growth?hormone，rhGH）治療兒童身材矮小癥的療效及安全性。方法?選取2015年11月至2019年11月在安徽醫科大學第二附屬醫院接受rhGH治療超過2年的115例患兒，按照疾病分為特發性身材矮小癥（idiopathic?short?stature，ISS）組（n=54）及生長激素缺乏癥（growth?hormone?deficiency，GHD）組（n=61）。比較兩組患兒治療前、治療3個月、治療6個月、治療1年及治療2年時的身高、生長速率（growth?velocity，GV）、空腹血糖、游離三碘甲狀腺原氨酸（free?triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free?thyroxine，FT4）、促甲狀腺激素（thyroid?stimulating?hormone、TSH）、胰島素樣生長因子（insulin-like?growth?factor，IGF-1）、胰島素樣生長因子結合蛋白（insulin-like?growth?factor?binding?protein，IGFBP-3），對比rhGH治療ISS及GHD患兒的療效及安全性。結果?治療后各監測時間點，兩組患兒的GV、空腹血糖、IGF-1、IGFBP-3均顯著高于治療前（P<0.05）。治療后各監測時間點的兩組患兒身高均較治療前有所增加，其中治療6個月、治療1年及治療2年時GHD組患兒身高顯著高于治療前（P<0.05），治療1年及治療2年時ISS組患兒身高顯著高于治療前（P<0.05）。治療后各監測時間點，兩組患兒TSH水平及ISS組FT3水平與治療前比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后各監測時間點，GHD組FT3水平均高于治療前，其中治療6個月時，患兒FT3水平顯著高于治療前（P<0.05）。治療6個月、治療1年，兩組患兒FT4水平與治療前比較，差異均無統計學意義（P>0.05），治療3個月及治療2年時，GHD組患兒FT4水平顯著低于治療前，治療3個月時，ISS組患兒FT4水平顯著低于治療前（P<0.05）。使用rhGH治療2年的患兒隨訪結果顯示，GHD組的TSH出現異常的發生率顯著高于ISS組（P<0.05），兩組其余指標異常發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論?rhGH能顯著提高身材矮小癥患兒身高及GV水平，安全性較高，建議臨床普及應用，但需要注意其對糖代謝及甲狀腺功能的影響。

[關鍵詞]?重組人生長激素；身材矮小癥；空腹血糖；甲狀腺功能

[中圖分類號]?R179??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.010

Analysis?of?the?efficacy?and?safety?of?recombinant?human?growth?hormone?in?the?treatment?of?short?stature?in?children

WANG?Zhengfei，?YANG?Liqi

Department?of?Pediatrics，?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Anhui?Medical?University，?Anhui?230601，?Hefei，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?efficacy?and?safety?of?recombinant?human?growth?hormone?（rhGH）?in?the?treatment?of?short?stature?in?children.?Methods?A?total?of?115?children?who?received?rhGH?treatment?for?more?than?2?years?at?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Anhui?Medical?University?from?November?2015?to?November?2019?were?selected?and?divided?into?idiopathic?short?stature?（ISS）?group?（n=54）?and?growth?hormone?deficiency?（GHD）?group?（n=61）.?The?height，?growth?velocity?（GV），?fasting?blood?glucose，?free?triiodothyronine?（FT3），?free?thyroxine?（FT4）?thyroid?stimulating?hormone?（TSH），?insulin-like?growth?factor?（IGF-1），?insulin-like?growth?factor?binding?protein?（IGFBP-3）?at?the?time?of?initial?treatment?were?compared?between?the?two?groups?before?treatment，?at?3?months，?6?months，?1?year?and?2?years?of?treatment.?Results?GV，?fasting?glucose，?IGF-1?and?IGFBP-3?were?significantly?higher?in?both?groups?than?those?before?treatment?at?all?post-treatment?monitoring?time?points?（P<0.05）.?The?height?of?children?in?both?groups?increased?at?all?post-treatment?monitoring?time?points?compared?to?pre-treatment，?with?children?in?the?GHD?group?being?significantly?taller?than?that?of?pre-treatment?at?6?months，?1?year?and?2?years?of?treatment?（P<0.05），?and?the?height?of?children?in?the?ISS?group?significantly?higher?than?that?of?pre-treatment?at?1?year?and?2?years?of?treatment?（P<0.05）.?The?difference?between?the?TSH?levels?of?the?children?in?both?groups?and?the?FT3?levels?in?the?ISS?group?at?all?post-treatment?monitoring?time?points?was?not?statistically?significant?compared?with?that?before?treatment（P>0.05）.?The?FT3?level?in?the?GHD?group?was?higher?than?that?before?treatment?at?all?post-treatment?monitoring?time?points，?with?a?statistically?significant?difference?at?6?months?of?treatment?（P<0.05）.?The?difference?between?the?FT4?levels?of?children?in?both?groups?at?6?months，?1?year?of?treatment?was?not?statistically?significant?（P>0.05），?and?the?FT4?level?of?children?in?GHD?group?at?3?months?and?2?years?of?treatment?was?significantly?lower?than?that?before?treatment;?the?FT4?level?in?the?ISS?group?at?3?months?of?treatment?was?significantly?lower?than?that?before?treatment?（P<0.05）.?The?results?of?the?2-year?follow-up?of?children?treated?with?rhGH?showed?that?the?incidence?of?TSH?abnormalities?was?significantly?higher?in?the?GHD?group?than?that?in?the?ISS?group?（P<0.05），?while?the?differences?in?the?incidence?of?the?remaining?indicators?between?the?two?groups?were?not?statistically?significant?（P>0.05）.?Conclusion?rhGH?can?significantly?increase?the?height?and?annual?growth?rate?of?children?with?short?stature?in?general，?it?is?safe?and?recommend?for?clinical?use，?but?attention?should?be?paid?to?its?effects?on?glucose?metabolism?and?thyroid?function.

[Key?words]?Recombinant?human?growth?hormone;?Short?stature;?Fasting?blood?glucose;?Thyroid?function

身材矮小是指兒童生長發育期間，身高低于同種族、同性別、同年齡正常兒童身高第3百分位或低于2個標準差的異常體型。隨著經濟的飛速發展，兒童身高受到國內外社會和家庭的日益重視，而且身材矮小也嚴重影響兒童心理健康發展[1]。1985年美國食品與藥品管理局首次批準重組人生長激素（recombinant?human?growth?hormone，rhGH）用于治療生長激素缺乏（growth?hormone?deficiency，GHD）所致的矮小癥兒童，在2003年又被批準用于治療特發性身材矮小癥（idiopathic?short?stature，ISS）[2]。因其治療效果顯著，目前已得到了臨床的肯定，但少數患兒會出現一些不良反應，如糖代謝異常、心血管反應、水腫及甲狀腺功能減低等[3]。本研究旨在探討rhGH治療身材矮小癥的療效及安全性。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2015年11月至2019年11月在安徽醫科大學第二附屬醫院接受rhGH治療超過2年的115例患兒，按照疾病分為ISS組（n=54，男37例，女17例）及GHD組（n=61，男41例，女20例）。納入標準：①年齡4～10歲；②符合2013年《基因重組人生長激素兒科臨床規范應用的建議》[4]中GHD及ISS診斷標準；③使用rhGH治療并定期隨訪超過2年的患兒；④治療前及治療期間未發現合并精神疾病、腫瘤、器質性病變等其他疾病。排除標準：①不能耐受藥物治療的患兒；②曾使用其他增高藥物或促骨骼生長的藥物治療的患兒；③未能定期治療及隨訪的患兒或首診及開始用藥不在本院者；④自行停藥或隨訪時間小于2年的患兒；⑤符合《中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）》[5]中性早熟診斷標準的患兒；⑥處于青春發育期的患兒。本研究經安徽醫科大學第二附屬醫院倫理委員會審批通過（倫理審批號：YJ-YW2020-060），所有患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2??方法

每晚1次皮下注射rhGH進行治療的患兒于每3個月至醫院隨訪，清晨空腹測量身高，精確到0.1cm，同時抽取空腹靜脈血標本，使用德國Siemens?Dimension?EXL生化儀及原裝配套試劑檢測空腹血糖，采用羅氏的cobas?801全自動免疫分析儀及其原裝試劑盒（羅氏診斷公司，Roche?Diagnostics-GmbH）檢測游離三碘甲狀腺原氨酸（free?triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free?thyroxine，FT4）、促甲狀腺激素（thyroid?stimulating?hormone、TSH），采用上海科華實驗系統有限公司生產的KHB?ST-360酶標儀，美國Ｒ＆D公司提供的型號為DG100試劑盒檢測胰島素樣生長因子（insulin-like?growth?factor，IGF-1）、胰島素樣生長因子結合蛋白（insulin-like?growth?factor?binding?protein，IGFBP-3）。連續收集患兒治療前、治療3個月、治療6個月、治療1年及治療2年臨床監測指標進行回顧性分析。

1.3??統計學方法

采用SPSS?25.0統計學軟件對數據進行處理分析，計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，多時間點比較采用單因素方差分析；計數資料采用例數（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??GHD患兒的各項監測指標水平比較

治療后各監測時間點，患兒GV、空腹血糖、IGF-1、IGFBP-3均高于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后各監測時間點，患兒身高均高于治療前，其中治療6個月、治療1年及治療2年時患兒身高與治療前相比，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后各監測時間點，患兒TSH水平與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后各監測時間點，患兒FT3水平均高于治療前，其中治療6個月時，患兒FT3水平顯著高于治療前（P<0.05），治療6個月、治療1年時，患兒FT4水平與治療前比較，差異均無統計學意義（P>0.05），治療3個月及治療2年時，GHD組患兒FT4水平低于治療前，治療3個月時，ISS組患兒FT4水平低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2??ISS患兒的各項監測指標水平比較

治療后各監測時間點，患兒GV、空腹血糖、IGF-1、IGFBP-3均高于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后各監測時間點，患兒身高均高于治療前，其中治療1年、治療2年時患兒身高與治療前相比，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后各監測時間點，患兒FT3、TSH水平與治療前比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療6個月、治療1年及治療2年時，患兒FT4水平與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療3個月時，患兒FT4水平低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3??GV比較

兩組患兒的GV隨著rhGH治療時間的增加而逐漸降低，但兩組比較差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.4??不良事件發生率比較

使用rhGH治療2年的患兒隨訪檢測過程中，GHD組的TSH異常發生率顯著高于ISS組（P<0.05），兩組其余指標異常發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。

3??討論

rhGH作為一種人工合成的生長激素，一方面通過誘導靜止期軟骨細胞向增殖期軟骨細胞轉化，使患兒增殖期軟骨細胞增殖、分化增加，從而有效促進骨生長、延長骨長度[6-7]，另一方面刺激肝細胞分泌IGF-1，IGFBP-3可特異性結合IGF-1，促進骨骼生長和蛋白質合成，調節機體代謝，對生長發揮促進作用[8]。舒靜娜等[9]研究表明可利用IGFBP-3、IGF-1兩項指標來評價rhGH治療身材矮小癥的治療效果。本研究結果顯示，治療2年后患兒身高、GV、IGF-1、IGFBP-3較治療前均顯著升高，與上述研究結果一致。另外，本研究結果顯示，rhGH對兩組患兒治療效果比較，差異無統計學意義，并且兩組患兒的GV隨著治療時間延長而下降，其原因可能與藥物耐受、藥物吸收及生長激素對機體的負反饋有關。

本研究結果顯示，治療2年后患兒空腹血糖水平較治療前升高，但治療6個月與治療3個月時空腹血糖水平相比，差異無統計學意義，且血糖值在幾乎全部在正常值范圍，其中GHD組患兒僅有1例出現空腹血糖異常，ISS組患兒有4例血糖異常，但停藥復查3～5d后均恢復正常。國外有研究表明，長期使用rhGH可能會引起胰島素抵抗，并且可能抑制糖吸收，同時刺激脂肪分解，抑制糖轉換為其他物質，出現空腹血糖濃度升高[10]，與本研究結果一致。但喻琴等[11]研究結果顯示rhGH治療后患兒的空腹血糖與治療前比較，差異無統計學意義。研究結果不同的原因可能與飲食習慣、地區差異、飲食結構改變等相關。但不可否認的是，在rhGH治療過程中需要定期監測空腹血糖水平。

垂體甲狀腺軸功能異常是rhGH治療身材矮小患兒常見的不良反應之一。有文獻報道，在接受rhGH治療的患兒中可出現亞臨床甲狀腺功能減退，主要表現為甲狀腺素水平下降，但TSH不變[12]。本研究結果顯示，rhGH治療2年后患兒FT3、TSH水平與治療前相比，差異無統計學意義，但GHD組治療6個月時患兒FT3水平較治療前相比顯著升高，ISS組及GHD組在治療3個月時出現FT4一過性降低，與鄭方圓等[13]研究結果一致，分析原因可能是外源性rhGH會刺激下丘腦分泌生長抑素，使垂體對下丘腦來源的TRH反應遲鈍，減少TSH的分泌。另外rhGH可能增加甲狀腺素的利用和轉換，使其合成下降，導致FT4水平下降[14]。有研究表明左甲狀腺素片聯合生長激素治療，比單用生長激素療效更好[15]，但目前臨床應用仍較少，且兩藥聯用是否會出現不良反應尚未明確，有待進一步探討。

綜上所述，rhGH治療能顯著提高ISS患兒身高及年生長速率，可通過監測IGF-1、IGFBP-3水平評價其治療療效，安全性較高，不良事件發生率低，但仍需要注意對糖代謝及甲狀腺功能的影響，定期進行檢測。

[參考文獻][1] 熊菲，?黃麗麗，?楊凡.?學齡期矮身材兒童及家長的心理狀況分析[J].?中國兒童保健雜志，?2018，?26（6）：?594–596，?601.

[8] 黃麗萍.?重組人生長激素治療矮小癥的臨床療效及其安全性[J].?臨床合理用藥?2021，?14（3）：?105–107.