Lp(a)水平與急性心肌梗死的相關性研究進展

胡茜茜 王衛星 劉彥均

【摘要】 近年來，隨著降脂治療研究的深入，脂蛋白a[lipoprotein a，Lp（a）]水平在心血管領域的重要性日益明顯，Lp（a）水平升高是心腦血管疾病發生的獨立危險因素。本文主要從Lp（a）的結構及合成代謝、主要致病機制、目前治療進展等方面對Lp（a）在急性心肌梗死中的相關研究進展進行綜述。

【關鍵詞】 脂蛋白a 冠心病 急性心肌梗死 降脂

[Abstract] In recent years， with the deepening of lipid-lowering therapy research， the level of lipoprotein A [Lp（a）] has become increasingly important in the cardiovascular field. The increased level of Lp （a） is an independent risk factor for cardiovascular and cerebrovascular diseases. This article mainly reviews the research progress of Lp（a） in acute myocardial infarction from its structure and anabolism， main pathogenic mechanisms， and current treatment progress.

[Key words] Lp（a） Coronary heart disease Acute myocardial infarction Lipid-lowering

First-author's address： Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.16.044

據統計，2016年，我國心血管病死亡434.4萬例，其中冠心病死亡173.6萬例，且發病趨勢呈現年輕化走向。同時，心血管病患病率持續上升，據推算，目前我國心血管病患者超過2.9億例，給社會帶來了巨大的經濟負擔[1]。動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）最重要的危險因素是脂質異常。在血脂異常患者的管理中，治療的關鍵是降低血清低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）濃度。即使經規范有效治療后，患者血清LDL-C達標，但部分患者發生ASCVD的風險仍然增加。脂蛋白a[lipoprotein a，Lp（a）]升高是我們既往治療中忽視的危險因素。自Lp（a）被發現以來，國內外學者對Lp（a）系列研究逐漸深入，揭示了Lp（a）是動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）、心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）、急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）及支架術后再狹窄的一個獨立的危險因素。Zhang等[2]研究首次證實，Lp（a）水平與糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者的不良CVD結果相關，并且是復發性CVD事件的預測因子。基于此，筆者現對近年來Lp（a）與AMI的相關性研究進展做一綜述，具體如下。

1 Lp（a）的結構、合成、代謝

1963年，BERG[3]首次發現并命名了Lp（a），它是在人類血清中新發現的LDL抗原變體，主要成分包括LDL樣顆粒和載脂蛋白A（apolipoprotein A，apoA）。Lp（a）是一種富含膽固醇的特殊大分子脂蛋白，表面被膽固醇和磷脂所包被，嵌入親水性載脂蛋白，它是由一個載脂蛋白B 100（apolipoprotein B 100，apoB 100）與一個高分子量糖蛋白載脂蛋白a[apo（a）]分子以二硫鍵相連而組成，具有纖維蛋白原相似的結構。apo（a）的一個特征是存在Kringle域，這是由三個內部二硫鍵穩定形成的三環結構，這種結構也存在于其他凝血因子及纖維蛋白溶解中的蛋白中，例如纖溶酶原（plasminogen，PLG）、凝血酶原、尿激酶和組織型纖溶酶原激活劑[4]。目前Lp（a）的生理功能尚不明確，其合成和代謝的全貌仍未可知。現有研究表明，Lp（a）上的apo（a）僅來源于肝臟，肝臟是Lp（a）分解代謝的主要部位，但具體分解代謝的作用位點和相關途徑尚未確定[4]。同時相關臨床研究發現，腎臟疾病對Lp（a）水平有明顯影響，經腎臟代謝也可能是清除Lp（a）的主要途徑之一[5]。

2 測定方法

因Lp（a）的組成、大小、密度等變化多樣、差異巨大，成為測量標準化的最大困難之一，目前常用的測量方法包括酶聯免疫吸附測定法、濁度測定法、免疫濁度測定法等，各種方法測定Lp（a）的參考值相近。有研究根據血清Lp（a）濃度進行心血管風險分級：30～50 mg/dL （75～125 nmol/L）中度風險；>50 mg/dL （125 nmol/L）高風險；>180 mg/dL （450 nmol/L）非常高的心血管風險[6]。國內一般采用免疫濁度測定法作為測定血清Lp（a）的方法，所采用的判斷標準基本相同，一般認為300 mg/L為臨界水平，>300 mg/L為異常增高[7]。

3 人群分布特點

血漿中Lp（a）的水平主要由位于染色體6q26-q27上的LPA基因決定，這是所有人群中Lp（a）濃度的主要基因位點，幾乎不受飲食、運動、環境等其他因素影響，在不同地區、種族間甚至種族內都具有很大的差異性[5]。經過各國多年流行病學調查發現，黑人的Lp（a）水平分布形態呈正態分布，且高于白種人，而白種人和東方人人群中的血漿Lp（a）分布形態則呈高度的偏態分布。于暉等[8]針對中國人群的研究發現，血漿Lp（a）水平在中國人群中呈偏態分布，與流行病學調查相符，其中中位數為19.6 mg/dL，最大值為209.7 mg/dL，最小值為0.20 mg/dL，同時Lp（a）水平還有明顯的遺傳傾向或家族聚集性。

4 Lp（a）與冠心病、AMI的關系

目前對基因組進行了大量的關聯研究、孟德爾隨機實驗和流行病學及其他研究，都為血漿Lp（a）升高與冠心病心肌梗死（MI）發生率的關系提供了確切證據，Lp（a）是冠心病MI的獨立危險因素[9]。Lp（a）高水平會增加冠狀動脈斑塊的不穩定性，導致斑塊破裂，繼發血栓形成，出現ASCVD。其與AMI關系密切：在Lp（a）濃度≥140 mmol/L的人群中，患者發生AMI的概率可達60%[10]。一項單因素分析研究發現，冠狀動脈狹窄患者的Lp（a）水平顯著高于冠狀動脈正常患者；發生MI患者的Lp（a）水平明顯高于穩定型心絞痛及健康人群，后兩者比較中，心絞痛組的Lp（a）水平明顯高于健康對照組；在合并多支病變的患者中，其Lp（a）升高水平明顯超過雙支病變組、單支病變組[11]。王鈞等[12]利用OCT技術發現Lp（a）水平升高的患者更易發生斑塊不穩定破裂，在識別冠狀動脈粥樣硬化高風險患者的依據中，Lp（a）可作為依據之一，是導致發生急性心血管事件的獨立危險因素。國內回顧性研究發現血清Lp（a）水平與Gensini評分之間存在明顯線性相關，表明Lp（a）是預測冠脈病變程度的可靠標志物[13]。趙量等[14]通過對確診MI型早發冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（PCAD）的1 599例患者進行危險因素回歸分析，發現Lp（a）水平每升高1個標準差，MI型PCAD的風險增加32.2%，與Lp（a）<30 mg/dL患者相比，Lp（a）≥30 mg/dL的PCAD患者臨床類型為MI型的風險增加74.2%。另外一項來自韓國對Lp（a）水平與冠狀動脈鈣化（CAC）未來進展之間關聯性的回顧性研究，納入了2 611名健康人，發現當根據基線Lp（a）水平計算CAC進展的風險時，Lp（a）水平≥50 mg/dL的患者比Lp（a）水平未達到的患者，在隨訪4年后CAC進展的風險顯著增加[15]。Dai等[16]通過前瞻性研究接受標準治療的穩定型冠心病患者Lp（a）水平與主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）風險之間的關系也發現：血漿Lp（a）水平與冠狀動脈病變的嚴重程度呈正相關。Joshi等[17]進行的一項針對歐洲人群全基因組薈萃分析發現，apoA基因的遺傳多態性，與Lp（a）血漿濃度的增加有關，通過增加Lp（a）水平和對心血管事件的易感性來影響心血管疾病的死亡率。通過觀察不同Lp（a）水平對PCI術后CHD患者預后影響的研究發現：Lp（a）水平越高，患者PCI術后1年內MACE風險越高，預后越差，二者呈正相關，Lp（a）可預測CHD患者PCI術后1年MACE的發生率[18]。Lp（a）水平上調明顯增加冠狀動脈病變的數目，加重冠脈狹窄程度及病變的范圍，同時升高支架置入術后的再狹窄風險[19]。綜上，管控Lp（a）水平在存在剩余風險的冠心病患者的治療中是必要的。

5 主要致病機制

Lp（a）的特殊結構使其能夠參與到動脈粥樣硬化形成的全過程。當Lp（a）轉移到動脈壁時，相比LDL-C表現出更強的致病性，包括致動脈粥樣硬化、促血栓形成、促炎癥和促氧化[20]。因其直徑小，進入內膜無需受體介質，較LDL-C與動脈壁親和力更強，更易通過內皮屏障，被氧化吞噬后，直接在動脈壁形成脂質沉積。在與內源性半乳糖凝集素-1結合后，Lp（a）會進一步在血管內皮下定位與停聚，并延長存留時間為自身氧化提供條件[21]。氧化磷脂（oxidized phospholipid，OxPL）將Lp（a）作為主要載體，二者結合轉運后，釋放炎癥因子啟動炎癥細胞募集，使細胞間黏附分子-1蛋白、IL-6、IL-8、單核細胞趨化蛋白１的表達和分泌顯著增加，增加平滑肌細胞遷移聚集于血管內膜，促進增殖、浸潤、吞噬氧化的LDL形成泡沫細胞，促動脈粥樣硬化形成。高濃度水平的Lp（a）導致OxPL在血管壁的過度積累[22]，會不斷加劇管壁炎癥，并促進內質網應激巨噬細胞的凋亡，從而促進斑塊壞死，導致原有斑塊不穩定，易發生破裂而出現急性事件[23]。

一項研究表明氧化型脂蛋白（a）[oxidized lipoprotein（a），ox-Lp（a）]濃度的升高能明顯增加人臍靜脈內皮細胞中血小板衍生生長因子-B（PDGF-B）的表達，PDGF-B表達越多，平滑肌細胞的增殖、炎性細胞的黏附及血管收縮作用更突出，與ox-LDL相比，ox-Lp（a）具有更強的致動脈粥樣硬化作用[24]。ox-Lp（a）還會抑制誘導型一氧化氮合酶（NOS）生成，使一氧化氮（NO）合成減少，對抗NO的舒張血管和抗平滑肌細胞增殖作用[22]。此外，apo（a）還是一種促炎分子，Lp（a）通過apo（a）直接與β2整合蛋白相互作用，從而促進炎癥細胞的聚集與黏附[11]。Lp（a）和PLG在結構上高度同源，PLG的激活被Lp（a）通過競爭性結合受體位點來抑制，干擾PLG與受體的結合，阻礙血小板血栓的溶解，并激活血小板，增加血小板蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）活性，促進PKC底物蛋白磷酸化水平，直接促進血小板血栓形成[25]。同時其干擾組織型纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen ativator，t-PA）與PLG相結合，阻止血栓栓子表面PLG的激活，抑制纖維蛋白的溶解，促進血栓形成；并通過減少PLG與鏈激酶的結合，來抑制PLG激活，繼而降低纖溶酶的產生和纖維蛋白溶解，導致血栓形成、栓塞發生[26]。

目前有學者發現，Lp（a）抗血管生成作用主要通過以下3個機制實現：（1）抑制內皮祖細胞歸巢；（2）影響細胞外間質重構；（3）干擾內皮細胞增殖遷移[27]。AMI患者良好的側支循環的建立，有利于改善心肌供血供氧，減少住院率和死亡率，延長患者預期壽命，研究發現血漿Lp（a）水平升高會抑制冠脈側支循環形成，二者成反比，與血管內皮生成因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的水平也呈顯著負相關[28]。而AMI患者有效的側支循環建立減少，會增加急性心血管事件發生率。

基于人群和體外研究發現，Lp（a）還可激活Notch1信號上調NF-κB和BMP2-Smad1/5/9通路，促進血管鈣化[29]。高Lp（a）水平的冠心病患者血液中被證實存在Lp（a）循環免疫復合物，不排除Lp（a）通過免疫機制參與到動脈粥樣硬化的可能[30]。此外，有學者認為高水平的Lp（a）通過誘導鈣化細胞外囊泡的釋放，參與到動脈粥樣硬化和動脈粥樣硬化血栓形成過程中，并部分介導SMC和瓣膜間質細胞鈣化[24]。

6 治療相關進展

因血漿中Lp（a）的水平主要由基因遺傳決定，已知傳統調整生活方式等方法對降低Lp（a）水平幾乎無影響，但對冠心病患者有其他方面獲益。目前常用降脂手段包括他汀類、貝特類、膽固醇酯轉移蛋白（cholesterol ester transfer protein，CETP）抑制劑、煙酸及其衍生物、依折麥布、脂蛋白血漿置換（lipoprotein apheresis，LA），新型降脂藥物包括前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（proprotein convertasesubtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑、Ziltivekima、小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）、反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）等[31]。但事實上臨床仍缺乏安全有效降低Lp（a）水平，并顯著降低MACE風險的治療方法。他汀類藥物不僅無法降低Lp（a）水平，甚至會升高Lp（a）水平，有研究顯示接受他汀類藥物治療的ACS患者Lp（a）水平升高不僅與斑塊進展相關，而且與長期不良事件相關[32]。貝特類、CETP抑制劑及依折麥布對降低Lp（a）及心血管獲益仍有待于進一步研究[33-34]。煙酸可降低Lp（a）水平的25%～40%，但在臨床應用中療效個體差異明顯，與他汀合用后并未使ASCVD高危患者，包括Lp（a）升高患者有明顯心血管獲益，反而會增加嚴重不良事件的風險[7，32，34]。煙酸類衍生物阿昔莫司可降低部分Lp（a）水平，但在用藥安全性及有效性方面還需要更多數據支撐[33]。LA可通過雙重過濾血漿分離，使Lp（a）水平降低60%～70%[34]，相比治療前，治療后心血管事件（CVE）發生率平均下降約80%，而定期接受LA的患者CVD風險明顯降低，且安全性和耐受性好。但其因操作復雜、有一定并發癥風險，費用高和國內能開展LA的中心非常有限等因素，目前中國無法實現廣泛應用[7]。抑制PCSK9的單克隆抗體作為一類新型藥物，PCSK9抑制劑降低Lp（a）的確切機制尚不清楚，可通過劑量依賴的方式降低Lp（a）水平20%～35%左右，可有效降低接受他汀類藥物治療患者的LDL水平和CVE風險。但目前國內專家建議及國外指南均不建議以降Lp（a）為首要目的應用PCSK9抑制劑[7，35]。

針對IL-6配體研發的全人類單克隆抗體Ziltivekimab，在給藥7.5 mg、15 mg和30 mg治療12周，Lp（a）水平分別降低16%、20%、25%，總體耐受性良好，目前正評估其對CVE的影響，該藥可能會成為第一個使ASCVD合并高Lp（a）患者降低CVE的療法[32-33]。

ASO療法和siRNA都會抑制蛋白質合成，從而改善血脂異常。siRNA是以apo（a）為靶向的藥物，其針對編碼基因LPA。Pelacarsen是一種抗apo（a）的ASO，可將Lp（a）降低高達80%，且具有良好的耐受性，Pelacarsen正在接受進一步的臨床研究驗證有無明顯心血管受益證據。AMG890是一種旨在減少apo（a）合成的siRNA化合物，AMG890安全性及耐受性良好，可顯著降低Lp（a），目前也在研究中[36]。ASO是目前最具前景的有關降Lp（a）的新藥物，AKCEA-apo（a）-LRx是以apo（a）為靶點的ASO，其通過沉默apo（a）的基因表達，抑制apo（a）的蛋白合成，以劑量依賴的方式降低單純高Lp（a）血癥患者的Lp（a）水平的有效率達80%以上，是目前最有希望獲批用于降低Lp（a）的療法[7，32-33，37]。其研發已經到了臨床前期試驗階段，有望成為靶向強效降低Lp（a）并帶來心血管獲益的藥物[37]。

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（收稿日期：2023-04-11） （本文編輯：陳韻）