中醫藥防治腸癌臨床試驗注冊現狀分析

崔淮星 ，孫璇 ，張乃金 ，曾仙月 ，步懷恩

1.天津中醫藥大學研究生院，天津 301617； 2.天津中醫藥大學公共衛生與健康科學學院，天津 301617

腸癌是全球范圍內的常見惡性腫瘤之一，以10%發病率居惡性腫瘤第3位，以9.4%病死率居惡性腫瘤第2位[1]。腸癌的發生是一個長期的漸變過程，通常在環境因素（包括不良飲食、肥胖、飲酒及吸煙等）與遺傳因素等共同作用下，從良性息肉到異常增生，最后轉化成癌[2]。有研究表明，中醫藥聯合西醫防治方案對結直腸癌有效率和患者生存率優于單項防治方案[3-6]，但現有的研究大多質量不高，且研究結論具有一定的差異性[7]，因此，需要更多質量較高的、大樣本的、多中心及更具有真實性的臨床試驗研究。為確保臨床試驗的科學性和真實性，臨床試驗注冊是重中之重[8]。

本研究基于中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR）數據庫，對中醫藥防治腸癌臨床試驗注冊情況進行匯總分析，以了解我國中醫藥防治腸癌臨床試驗注冊的現狀及發展趨勢。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索策略

登錄ChiCTR數據庫（http://www.chictr.org.cn/），以“腸癌”為檢索詞，檢索時間范圍限定為建庫至2022年5月1日。

1.2 數據篩選標準

納入標準：所有與腸癌防治、預防、預后有關的中醫藥臨床試驗，無論采用何種試驗設計或是否完成。排除標準：注冊信息有誤，重復注冊或提示已撤銷注冊的研究。

1.3 數據篩選與資料提取

采用Excel2019錄入檢索結果，并整理篩除相同的臨床試驗，根據數據篩選標準進一步篩選，獲取臨床試驗完整注冊信息。由2名研究者分別獨立查閱并提取注冊中醫藥防治腸癌臨床試驗數據，再相互進行核對，如遇分歧則咨詢研究小組內第3名調查員進行協商解決。提取的內容包括以下幾方面：①注冊試驗的基本信息，包括注冊號、研究題目、注冊時間；②注冊試驗的設計信息，包括負責單位、研究中心數量、設計類型、研究疾病、干預措施、樣本量、隨機方法、盲法實施情況；③研究經費資助來源情況；④其他，包括注冊狀態、倫理審查。

1.4 數據分析

采用SPSS21.0統計軟件進行分析，結果以頻數和構成比描述。采用Excel2019繪制圖表。

2 結果

2.1 注冊時間分布

初檢得到877項腸癌注冊臨床試驗，其中中醫藥防治腸癌臨床試驗66項（66/877，7.53%）。注冊時間趨勢見圖1。腸癌臨床試驗及中醫藥防治腸癌的臨床試驗注冊數量截至2020 年均逐年增加，2021 年略下降，2022年下降明顯，考慮與檢索時間有關。66項研究中有62項試驗（93.94%）提交了倫理報告且通過倫理委員會的審查。66項研究中有61項為預注冊實驗項目，預注冊項目逐年增加。

2.2 研究地區及機構

66項納入臨床試驗涉及12個省級行政區，38家機構。其中注冊項數排名前3位的為上海（37.88%）、北京（13.64%）、四川（10.61%），共占總數的62.12%。福建、寧夏、天津、湖南均僅1項，見圖2。38家機構中注冊項數≥5的僅3家，分別是上海市中醫醫院、中國中醫科學院西苑醫院、上海中醫藥大學附屬曙光醫院。其中上海市中醫醫院和中國中醫科學院西苑醫院項目數最多，為7項（10.7%），在上海中醫藥大學附屬普陀醫院之后的機構均僅1項。腸癌中醫藥臨床試驗注冊項數前10位機構見表1。

表1 ChiCTR注冊中醫藥防治腸癌臨床試驗注冊機構（前10位）

圖2 ChiCTR注冊中醫藥防治腸癌臨床試驗注冊地區分布

2.3 經費來源

66項納入臨床試驗中明確獲得經費資助的研究有59項，占89.39%。經費來源前3位分別是：①地方財政（30項，50.85%），包括省政府資助、省/市科技廳、衛健委基金、省/市中醫藥管理局等提供的經費資助。②各地醫院資助（12項，20.34%），其中上海申康醫院發展中心占11.86%（7 項）。③國家財政（9 項，15.25%），包括國家自然科學基金、中西醫臨床協作試點項目、國家科技部重大專項、國家中醫藥行業科研專項、國家重大新藥創制項目等。腸癌中醫藥臨床試驗注冊項目經費來源見圖3。

圖3 ChiCTR注冊中醫藥防治腸癌臨床試驗經費來源（項）

2.4 研究類型與設計方案

66項納入臨床試驗中干預性研究共57項（86.36%），觀察性研究9項（13.64%）。共有7種研究方案，以隨機平行對照試驗為主（51項，77.27%），其次為隊列研究、非隨機對照試驗、析因分組、單臂研究、病例對照研究和橫斷面研究，研究類型及設計方案見表2。

表2 ChiCTR注冊中醫藥防治腸癌臨床試驗研究類型及設計方案

2.5 干預措施

納入研究干預措施見表3。包括12種中成藥、21種經驗方/院內制劑、2種中藥注射液、4種針刺療法。

表3 ChiCTR注冊中醫藥防治腸癌臨床試驗干預措施

2.6 隨機方法和盲法

66項納入臨床試驗中53項描述了隨機方法。對隨機方法進行統計，簡單隨機法占比最高（22 項，33.33%），其次為計算機隨機法（21項，31.82%）。共13項研究無隨機方法。對盲法使用情況進行統計，有17項研究明確提及應用了盲法（25.76%），21項試驗未提及盲法使用情況，28項試驗明確說明未使用盲法，見表4。

表4 ChiCTR注冊中醫藥防治腸癌臨床試驗隨機方法和盲法情況

2.7 注冊樣本量

納入研究總樣本量共計4 217，樣本量≤50 的41項，50＜樣本量≤100的13項，100＜樣本量≤200的10項，樣本量＞200的2項。其中干預性研究的總樣本量最大，共3 436。樣本量區間20～245。

2.8 實驗分期及研究中心

66項納入臨床試驗中排名前5位的臨床分期為探索性研究/預實驗（35 項，53.03%）、其他（16 項，24.24%）、治療新技術臨床試驗（6項，9.09%）、Ⅲ期臨床試驗（3 項，4.54%）、上市后藥物（3 項，4.54%）。見表5。研究中心方面，單中心研究56 項（84.84%），多中心研究10項。

表5 ChiCTR注冊中醫藥防治腸癌臨床試驗分期

3 討論

臨床試驗注冊是臨床試驗開展前的重要部分，是臨床試驗質量的保障[9]。ChiCTR登記注冊的腸癌中醫藥相關臨床試驗數量總體呈上升趨勢，2020、2021年達高峰，表明試驗注冊越來越受到研究者的重視，這也與腸癌每年的患病率與病死率增高有關。對注冊地區進行分析，腸癌中醫藥相關臨床試驗注冊地區分布較為分散，涉及全國12個省級行政區，主要集中于經濟發達地區，注冊數量前3位的地區為上海、北京、四川，共占62.12%，臨床試驗過程較為復雜，需要相對充裕的資金與技術進行保障，因此，經濟發達地域的臨床試驗注冊數量相對較多。上海的注冊項目數最多，經濟發達地區生活水平較高但節奏更快，對于健康生活所需節奏的保持難度較高；結腸癌家族史、高脂高蛋白飲食、消化系統疾病、吸煙及飲酒是結腸癌的獨立危險因素[10]。我國腸癌發病率表現為城市高于農村，南方地區高于北方地區[11]。注冊機構多為中醫藥高等院校及其附屬醫院，說明其對臨床試驗注冊的重視程度遠高于其他機構，高校進行臨床研究可提供更多的理論支持。59項研究有經費資助，其中地方財政與醫院資助最多，共42項（71.18%）；研究顯示，國家財政提供經費支持對臨床試驗結果分享率有顯著提升[12]。建議給予中醫藥防治腸癌試驗研究更多經費支持，在保證項目順利進行的同時提高共享率，可最大化試驗帶來的效益。

研究類型方面，納入試驗中干預性研究57 項（86.36%），多為隨機對照試驗。隨機對照試驗可對臨床干預措施安全性和有效性進行有效檢驗；隨機化可有效減少偏倚與混雜因素，保證試驗過程的嚴謹性，提高試驗結果的可靠性[13]。隨機方法和盲法方面，53項研究描述了隨機方法，但僅有17項研究明確提及盲法的實施，僅3項研究使用了多盲。使用盲法的目的是降低人為主觀偏倚，研究者應盡可能在臨床試驗中使用盲法，確保試驗嚴謹性[14]。分析盲法使用較少的原因可能包括：①研究者在隨機對照試驗設計時對盲法的重要性認識不夠；②注冊時填寫的信息不完善、格式不規范。

樣本量是臨床試驗的重要參數，選擇不當則對試驗結果產生負面影響：樣本量過小，試驗結果不具有良好的代表性，缺乏可信度；樣本量過大則加重臨床研究實施的負擔，造成資源浪費[15]。研究者設計試驗時應根據研究類型和內容提前進行樣本量估算，以提高研究質量及效率[16]。本研究納入的66 項研究中62.12%的樣本量≤50，考慮癌癥發病率及難治愈性，可能難以進行樣本量較大的臨床試驗。納入研究中多中心研究僅10項。多中心研究的可信度更高，且多中心合作能加快項目進程，為研究結果的外推提供更好的基礎[17]。目前中醫藥防治腸癌臨床試驗注冊多為單中心研究，可能與審批制度尚不完善、審批過程復雜繁瑣等因素有關，因此，建議政府有關部門簡化審批流程，促進更多高質量、多中心臨床試驗的開展[18]。此外，隨著臨床試驗增多，相關倫理問題愈發顯著，政府相繼出臺多項倫理相關制度，成立相關倫理委員會，從而更好地確保受試者的合法權益[19]。納入試驗注冊中有4項未通過倫理審查，提示研究者倫理意識仍欠缺。研究者直接接觸受試者，應進一步提高臨床試驗倫理意識，結合國家政策，形成保障受試者權益的良性體系[20]。

綜上，中醫藥防治腸癌臨床試驗注冊數量及預注冊數量總體呈逐年上升趨勢，說明研究人員臨床試驗注冊意識顯著提升，但目前仍存在明顯地區集中性、注冊信息不夠完善、盲法使用率低、局限于單中心研究等問題。希望今后更重視試驗設計的科學性、嚴謹性，試驗結局指標選擇的明確性及客觀性。同時建議相關部門予資金和政策支持，增加宣傳力度，進一步促進臨床試驗的開展及試驗數據共享。