回顧性分析不同用藥方案下吡嗪酰胺血藥峰濃度與不良反應發生的差異*

魯虹，史群志，胡益杏，劉芳群

南華大學附屬長沙中心醫院 藥學部，長沙410004

吡嗪酰胺為一線抗結核藥物，與異煙肼、利福平合用有協同作用，是聯合用藥的重要成分。其進入結核分枝桿菌后，菌體內的酰胺酶使其脫去酰胺基，轉化為吡嗪酸而發揮抗菌作用；因吡嗪酰胺在化學結構上與煙酰胺相似，通過取代煙酰胺而干擾脫氫酶，阻止脫氫作用，可妨礙結核分枝桿菌對氧的利用，而影響其正常代謝。同時吡嗪酰胺對半靜止狀態下的結核分枝桿菌有殺菌作用，但機制不明[1]。吡嗪酰胺在體外抗結核活性很弱且受pH 影響很大，酸性環境（pH ≤5.6）能增強其抗菌作用[2]。

2015 年我國《耐藥結核病化學治療指南》指出吡嗪酰胺的用法用量為每日用藥20～30 mg·kg-1·d-1，成人體重＜50 kg，1.5 g·d-1；體重＞50 kg，1.75g·d-1，每日量一次頓服或分次服用[1]。國內吡嗪酰胺片的藥品說明書中用藥用量均提倡每日15～30 mg·kg-1，頓服。抗結核藥物的療效和其在血清中的濃度有關。一般認為，平均血清濃度與該藥最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）的比值愈高，藥物有效的機會愈大。在常規劑量下藥物濃度達MIC 10 倍以上時才有殺菌作用，否則為抑菌濃度。采用沖擊劑量形成高峰濃度的滅菌作用比常規劑量較低血藥濃度作用更持久。高峰濃度愈高，結核菌進入延緩生長期所需的藥物接觸時間愈短，療效愈好，這也是抗結核藥物日劑量主張頓服的根據[3]。但本院多年來大部分患者吡嗪酰胺的用藥方案均是0.5 g tid，目的是減少患者胃腸道不良反應的發生，且國內部分醫院吡嗪酰胺的用藥方案亦是0.5 g tid[4，5]。

目前國內沒有吡嗪酰胺用藥方案分別是1.5 g qd 和0.5 g tid 的血藥濃度監測的真實數據對比，本研究通過監測患者吡嗪酰胺日總劑量相同，不同用藥方案時血藥峰濃度（peak concentration，Cmax）和藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）的差異，為臨床吡嗪酰胺的合理應用提供依據。

1 對象與方法

1.1 對象

研究對象選自2018 年5 月1 日～2022 年5 月31 日在本院治療的結核病患者。入選標準：①≥18歲；②用藥前檢測肝功能正常，住院期間定期監測肝功能；③有用藥達穩態后吡嗪酰胺血藥峰濃度（服藥后2 h）監測數據；④無嚴重基礎疾病；⑤合并用藥包括異煙肼、利福平或利福噴丁、乙胺丁醇、結核丸、阿米卡星、左氧氟沙星或莫西沙星中的兩種或三種聯合抗結核，復方益肝靈膠囊或九味肝泰膠囊護肝。排除標準：①妊娠及哺乳期婦女；②用藥前肝功能損傷。本研究為回顧性分析，經南華大學附屬長沙中心醫院倫理委員會審批通過（倫理批件號2022-S0231）。

1.2 方法

所有血樣采集時間均在穩態（連續服藥1 周以上），清晨口服吡嗪酰胺后2 h 的時間點用EDTA 抗凝管抽取靜脈血2 mL，低速離心后取上層血漿并立即做蛋白質沉淀處理，然后采用安捷倫1260-Ⅱ高效液相色譜儀進行血藥濃度檢測，檢測方法符合生物樣品分析測試要求[6]。吡嗪酰胺血藥峰濃度參考范圍為20～60 μg·mL-1[7]。

通過醫院實驗室信息管理系統和電子病歷系統收集符合入選標準的患者，提取相關信息：姓名、性別、年齡、入院診斷、吡嗪酰胺Cmax、用藥前和用藥期間的肝功能和腎功能、ADR 的發生、處理和轉歸。根據吡嗪酰胺用藥方案的不同，將患者分成0.5 g tid 組和1.5 g qd 組。

1.3 統計學處理

應用SPSS 25.0 軟件進行統計學分析。計量資料采用（）表示，采用t 檢驗，計數資料應用χ2檢驗，以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況

共收集到符合入選標準的患者1377例，男性873例，女性504例，年齡18～86歲，平均年齡44.6歲；0.5 g tid 組360例，1.5 g qd 組1017 例。兩組患者在性別、年齡方面的差異均無統計學意義，原發疾病約70%為肺結核，見表1。

2.2 吡嗪酰胺血藥峰濃度監測結果

0.5 g tid 組Cmax低于1.5 g qd 組[（19.47±8.75）μg·mL-1vs（33.30±11.51）μg·mL-1]，差異有統計學意義（P<0.001）；0.5 g tid 組中，男性與女性患者Cmax的差異無統計學意義（P=0.832）；1.5 g qd 組中，男性Cmax低于女性，差異有統計學意義（P=0.033）。見表2。

表2 不同給藥方案及不同性別的吡嗪酰胺Cmax 監測

吡嗪酰胺給藥日總劑量相同，0.5 g tid 組Cmax在參考范圍內的比例低于1.5 g qd組，差異有統計學意義（P<0.001）。見表3。

表3 不同給藥方案中的吡嗪酰胺Cmax 的分布情況[n（%）]

2.3 同一患者吡嗪酰胺不同給藥方案時血藥峰濃度監測結果

除上述符合入組標準的1377 例患者，另納入18 例患者。這18 例患者最初用藥方案均為0.5 g tid，首次Cmax結果顯示88.89%（16/18）患者的吡嗪酰胺Cmax低于參考濃度范圍下限20 μg·mL-1，臨床藥師建議調整吡嗪酰胺用藥方案為1.5 g qd，后復查吡嗪酰胺Cmax均達到治療濃度范圍，且吡嗪酰胺1.5 g qd 的Cmax平均值是0.5 g tid 的Cmax平均值的2.22倍，見表4。

表4 同一患者不同給藥方案時吡嗪酰胺血藥峰濃度的差異

2.4 吡嗪酰胺不同用藥方案時ADR 發生情況

研究期間本院共收到并上報至國家藥品不良反應監測系統懷疑使用吡嗪酰胺引起ADR 共143例，其中懷疑單用吡嗪酰胺所致ADR 的共45例，懷疑吡嗪酰胺聯用其他藥物所致ADR 的共98 例。143 例ADR 中吡嗪酰胺用藥方案為0.5 g tid 的有128例，吡嗪酰胺用藥方案為1.5 g qd 的有15 例。見表5。

表5 吡嗪酰胺不同用藥方案時ADR 發生情況[n（%）]

吡嗪酰胺所致ADR 主要表現是皮膚及其附件損害、肝功能損傷和胃腸道反應，吡嗪酰胺用藥方案為1.5 g qd時，患者胃腸道反應和肝功能損傷的不良反應發生率沒有上升。

2.5 吡嗪酰胺用藥方案的藥學干預

本院吡嗪酰胺用藥方案曾長期是0.5 g tid，自2018 年5 月開展吡嗪酰胺血藥濃度檢測項目。藥師就結核患者吡嗪酰胺Cmax的數據，向醫師建議調整吡嗪酰胺用藥方案為每日一次頓服該建議被采納。從2019 年上半年第一例患者調整吡嗪酰胺用藥為1.5 g qd后，用藥方案占比逐漸上升見表6。

表6 吡嗪酰胺用藥方案的藥學干預情況

3 分析與討論

本研究比較了成年患者吡嗪酰胺給藥日劑量均為1.5 g，用藥方案分別是1.5 g qd 和0.5 g tid 時吡嗪酰胺Cmax差異具有統計學意義，1.5 g qd 給藥時Cmax和有效濃度占比均明顯高于0.5 g tid 給藥。男性和女性患者吡嗪酰胺用藥方案相同時，男性患者的Cmax低于女性患者，且用藥方案為1.5 g qd 時男性與女性的吡嗪酰胺Cmax具有統計學差異。兩組患者Cmax存在差異考慮主要是與患者體重相關，男性體重普遍高于女性，已有研究指出性別是影響吡嗪酰胺血藥濃度的因素，只有體重是影響吡嗪酰胺清除的重要協變量，女性分布容積低于男性，而吡嗪酰胺清除率和分布容積均隨體重增加而增加[8]。

吡嗪酰胺為濃度依賴性抗結核藥物，24 h 藥時曲線下面積（fAUC0～24）/MIC 或fCmax/MIC 是主要考察指數，即藥物濃度越高，殺菌/抑菌作用越強。在保證安全的前提下，應使用大劑量、單次給藥，從而提高峰值濃度[7]。已有研究顯示吡嗪酰胺的藥代動力學與抗結核療效有明顯的相關性，吡嗪酰胺Cmax≤35 μg·mL-1的患者治療失敗的風險較高，療效欠佳的比例是吡嗪酰胺Cmax＞35 μg·mL-1的3 倍以上[9]。2013 年的一項關于吡嗪酰胺藥物濃度偏低可能與結核分枝桿菌反應較差有相關性[10]。一項研究指出肺結核長期治療失敗與血藥濃度相關的三個預測性指標，排第一位是吡嗪酰胺AUC ≤363 mg·h·L-1，43例吡嗪酰胺Cmax＞58.3 mg·L-1的患者，42 例（98%）患者痰培養轉陰，113 例吡嗪酰胺AUC ＞363 mg·h·L-1的患者，91 例（80%）患者治療成功，這兩者數據具有統計學差異[11]。盡管目前已有研究表明抗結核藥物一個時間點的血藥濃度監測與療效的相關性有待深層次的研究，AUC 更反映藥物在人體血藥濃度的高低及其作用持續時間，較Cmax提供更全面的信息，AUC 與臨床療效之間具有很好的相關性[11]。但目前關于吡嗪酰胺AUC 的研究甚少。一線抗結核藥物血藥濃度與療效相關性的Meta 分析亦指出吡嗪酰胺血藥濃度偏低會增加不良治療后果的風險，分析共納入8 項相關研究，其中吡嗪酰胺AUC的研究僅1項，其余七項均為Cmax的研究[12]。

國內采用分次給藥主要考慮吡嗪酰胺可能導致胃腸道和肝損傷等不良反應。國內一項研究[13]發現，吡嗪酰胺給藥方案1.5 g qd 組治療有效率較一日劑量分2～3 次給藥組高，且吡嗪酰胺給藥方案0.5 g tid 組的患者不良反應發生率相比1.5 g qd 組增加。亦有研究顯示吡嗪酰胺血藥濃度20～40 mg·L-1和＞40 mg·L-1組的藥源性肝損傷發生率分別是14.2%和53.8%，差異有統計學意義[14]，但多因素的邏輯回歸顯示吡嗪酰胺峰濃度與肝損傷的發生無關[15]。本研究四年期間，吡嗪酰胺用藥方案1.5 g qd組與吡嗪酰胺用藥方案0.5 g tid 組相比，胃腸道和肝損傷不良反應的發生例數沒有上升。

本研究建議對于結核初治患者根據體重確定吡嗪酰胺給藥日劑量，每日一次頓服，有助于提高患者的用藥依從性，同時在治療期間進行血藥濃度監測和肝功能檢測，通過檢測結果調整給藥劑量。限于本研究僅對吡嗪酰胺不同給藥方案在藥代動力學方面的差異進行比較，還需要結合臨床療效進一步分析，尋找吡嗪酰胺1.5 g qd 和0.5 g tid 給藥的全面依據，確定藥動學和藥效學的相關性，為更加合理地使用吡嗪酰胺提供臨床研究證據。