基于“心合小腸”理論探討微生物-腸-腦軸與帕金森病抑郁的相關性*

陸婷鈺，文曉東，譚文瀾，張永全，周明雪，吳紀添，胡芷穎

（1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，廣西 南寧 530011）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是復雜的多系統神經退行性疾病，主要與黑質致密部多巴胺能神經元進行性退變和路易小體形成的病理變化導致紋狀體多巴胺缺失、多巴胺與乙酰膽堿遞質失平衡的生化改變有關[1-2]。其臨床常見運動癥狀以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢平衡障礙為主，非運動癥狀主要包括焦慮、抑郁和睡眠障礙等[3]。抑郁癥是帕金森病中最常見的神經精神障礙之一，據統計，有40%～50%PD患者合并顯著的抑郁癥狀，相較于不伴抑郁的PD患者，帕金森病抑郁（Parkinson’s disease depression，PDD）患者依從性降低，認知功能水平下降，運動功能障礙加重，造成疾病進展，嚴重影響其預后及生活質量[4-5]。PDD發病機制尚未完全闡明，目前學者將其分為外源性因素及內源性因素兩方面。外源性以環境心理因素，尤以PD本身帶來的壓力為主，然而僅外源性因素并不能解釋PDD導致的神經解剖、遞質及炎癥因子水平等的變化。微生物-腸-腦軸是一組復雜的雙向通信網絡，其中腸道微生物可通過自主神經系統、內分泌和免疫系統等途徑作用于中樞神經系統[6]，現有證據表明，腸道菌群失調是PD、抑郁癥的共同致病因素[7]，但其與PDD的關系仍在探索階段。PDD在中醫學中屬于“顫證”“郁證”合病，認為郁證多由顫證氣血不足、筋脈失養、虛風內動，進而心失所養、心主神明功能失常發展而來。《黃帝內經》提出的“心合小腸”理論與現代醫學微生物腸腦機制相通，但有關“心合小腸”與本病之間的聯系論述鮮少，筆者基于中醫藏象理論，探討“心合小腸”“微生物-腸-腦軸”與PDD的相關性，從微生物角度闡述藏象學說“心合小腸”的現代內涵及其與PDD的內在聯系，以期為PDD的臨床防治拓展思路。

1 心合小腸

1.1 中醫理論淵源 中醫理論強調整體觀念，認為臟腑之間表里相合，生理病理關系密切；中醫藏象學說以臟為中心，按五行歸類，在《靈樞·本輸》中提出“心合小腸”理論，認為心在腑合小腸，心與小腸之間在生理病理上相互配合、作用。心為火臟，小腸屬火，與心相合，《難經》稱其為赤腸，其表里關系與經絡絡屬相關。《靈樞·經脈》曰：“心手少陰之脈，起于心中，出屬心系，下膈絡小腸”“小腸手太陽之脈，起于小指之端……入缺盆絡心，循咽下膈，抵胃屬小腸”，表明心與小腸經絡相通，相互影響，經絡不但將心與小腸相聯系，還加強心和小腸與四肢筋脈、皮部聯系，即“內連臟腑，外絡肢節”。《醫學啟源》記載：“小腸者……與心為表里”，指出心與小腸之間的表里聯系，在病理上可互相傳變。《靈樞·本臟》記載：“心合小腸，小腸者，脈其應”，認為心合小腸，小腸與心主脈。諸多論述表明，心與小腸之間存在密切關系。

1.2 心與小腸在生理、病理上聯系密切 心為一身之主，主宰人體生命活動，心主司神明功能有賴于小腸泌別清濁及心主血脈功能正常。《素問·瘓論篇》曰：“心主身之血脈”，人體脈管中的血液依賴心氣充沛、脈管流利、心之搏動輸布和濡養全身。心屬五臟，五臟主藏精而不實，心之精通過經脈絡屬下濡小腸，此外心陽溫煦、心血濡養，助小腸受盛化物、泌別清濁。《難經》認為心與小腸之間榮氣互通，心臟功能正常以血液充盈為物質基礎，小腸吸收水谷精微，將精微物質上輸于脾，脾氣散精，上奉于心，使得血液生化有源，滋養心臟。若小腸泌別清濁失司，水谷精微不生，日久可出現心血不足之癥。《素問·靈蘭秘典論篇》曰：“心者，君主之官，神明出焉。”指出心主宰人體生命活動、精神意識及思維活動，這有賴于氣血充沛濡養。《靈樞·癰疽》指出：“夫血脈營衛，周流不休”“血為心之用”，認為脈管流利，氣血充足，心有所養，神有所依，指出氣血充沛是心主神明功能正常的物質基礎。《黃帝內經》言：“心藏神”，神藏于內，小腸之受盛化物功能受君主之神明調控，反之，小腸榮氣不足，心神無所養，亦可導致神志病的發生。《千金要方·小腸腑》指出神志病與小腸關系密切，認為由“心虛”所致的驚悸、好忘可從小腸論治。另有《中藏經》創新性地提出小腸代心受邪觀點，認為“心者主也，神之舍也，其臟周密而不傷，傷則神去，神去則身亡矣……惟小腸受病多矣。”《靈樞》亦記載可通過治療手太陽小腸經以解神志疾患。由此，“心主神明”功能正常與小腸泌別清濁功能、心之氣血充沛息息相關。

2 微生物-腸-腦軸與PDD的相關性

2.1 微生物-腸-腦軸 微生物包括細菌、真菌、病毒和古生菌毒等，在生長發育和維持內環境穩態中發揮重要作用[8]。隨著宏基因組學的興起，學者們對腸道微生物進行了諸多深入研究，發現腸道菌群是腸神經系統和中樞神經系統雙向溝通的關鍵，它們形成一個調控機體的反饋機制，即微生物-腸-腦軸[9-10]。微生物-腸道系統可視為一個單元，兩者之間相互作用可影響人體器官及各系統的功能，并且通過“雙向”的微生物-腸-腦軸與大腦相互作用：（1）中樞神經系統發出指令調節腸道功能；（2）腸道菌群失調可刺激大腦中樞，參與中樞神經系統功能的調節[11]。介導微生物-腸-腦軸的作用機制復雜，尚未完全闡明，目前證據表明腸道菌群參與中樞神經調節主要與神經免疫和神經內分泌途徑有關，腦腸肽和下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸也被證實參與此信號途徑[12-13]。腸道菌群通過代謝產生短鏈脂肪酸（SCFAs）、二級膽汁酸和色氨酸代謝物這類信號分子與腸內分泌細胞、腸嗜鉻細胞和黏膜免疫系統的相互作用介導腸-腦交流[14-15]。大量研究證明，迷走神經與腸腦雙向互動有密切關系，如PEREZ-BURGOS A等[16]利用離體空腸段腸系膜神經記錄制備法發現，電刺激迷走神經傳入纖維可使大腦中5羥色胺（5-HT）濃度發生改變，表明大腦和腸道可通過迷走神經進行信號交流。總之，現有研究表明腸道菌群失調可通過介導腸-腦軸使中樞神經系統功能失常，影響中樞神經系統相關疾病的發病及進展，如PD、阿爾茲海默病、抑郁癥等[17]。

2.2 腸道菌群失調導致的神經炎癥與神經遞質失衡交錯可能是PDD的關鍵 α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-Syn）的病理變化是PD發生的重要誘因，其神經毒性改變導致毒性低聚物及原纖維形成并異常沉積，影響PD的發生發展[18-19]。隨著對PD及α-Syn的研究，PD病變被證實可能來源于腸道，腸道菌群失調可能是其發病機制。病理學研究證明α-Syn包體早期出現在腸神經系統、舌咽和迷走神經，α-Syn積累開始于腸道，并受腸道菌群數量和比例變化的影響[18,20]。腸道菌群的異常變化介導腸道炎癥和氧化應激，使腸上皮損傷和屏障完整性受損[21-22]，引發α-Syn病理性積累并傳播到相互連接的神經元中，內源性α-Syn以類似朊病毒蛋白的方式聚集和錯誤折疊，并以微管轉運形式通過迷走神經傳播到大腦，通過激活小膠質細胞分泌促炎癥因子誘發神經炎癥[23]，慢性神經炎癥可引發多巴胺能神經元死亡，使患者出現相應運動癥狀，并與抑郁癥的發生關系密切[24]。腸道菌群產生的SCFAs，尤其是乙酸、丙酸和丁酸，可調節腸道屏障影響炎癥反應，降低小膠質細胞的激活和促炎癥細胞因子的分泌，是腸道菌群影響中樞神經系統功能的潛在機制[25-26]，SCFAs水平降低誘導的神經炎癥可能與PDD息息相關。研究發現，PD患者體內腸道菌群失調導致SCFAs水平顯著降低，使腸道屏障通透性增加，腸腔內病原體侵犯導致炎癥出現，并對血腦屏障造成損害[27]。另有學者對自然發生抑郁（NOD）模型獼猴血清及腦脊液樣本進行代謝分析，發現血清和腦脊液中短鏈脂肪酸水平顯著降低，提示外周和中樞SCFAs水平改變與抑郁癥密切相關[28]。隨后，WU G等[29]運用氣相色譜-質譜法分析PD患者血清SCFAs水平，發現血清丙酸水平與PD患者HAMD評分呈正相關，這提示SCFAs降低導致的神經炎癥可能是影響PD患者抑郁狀態的重要因素。

α-Syn在黑質聚集部位異常沉積導致的多巴胺能神經元損傷，不僅會出現相應運動癥狀，還可引起快感缺失、情感淡漠，出現抑郁癥狀[30]。臨床研究發現，多巴胺受體激動劑可明顯改善帕金森患者抑郁癥狀，提示多巴胺能系統可能與PDD密切相關[31]。PDD也涉及中縫核5-HT能神經元的缺損，5-HT是一種與情緒調節功能有關的單胺類神經遞質, 據報道，PD患者腦脊液中5-HT代謝產物5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）水平降低，提示5-HT與PD的發生發展相關。PD進展早期出現5-HT變性缺損，可能是導致PDD發病的原因[32]，中縫核內出現5-HT細胞變性早于多巴胺能紋狀體變化和運動癥狀[33]，這與PD患者中抑郁癥狀常早于運動癥狀出現的臨床特征相吻合[34]。據報道，約95%的5-HT產生于胃腸道黏膜內的腸嗜鉻細胞，稱為外周5-HT，其合成、代謝及生理功能的發揮均受到腸道菌群的調節[35-36]，色氨酸是5-HT前體成分，研究發現腸道菌群紊亂可影響色氨酸生成及代謝，使中縫核內5-HT水平降低[37]。故推測腸道菌群紊亂導致5-HT能神經元缺損，可能在PDD發展過程中起重要作用，然而由于5-HT眾多亞型在大腦中的分布與作用尚未明確，5-HT在PDD發病中的機制還需進一步探究。

3 心-腸道菌群-PDD

心、腦與神明之間的關系向來有諸多爭議，明代醫家李時珍在《本草綱目》中言：“腦為元神之府”，自此學者們就“心腦共主神明”理論進行眾多探討。《醫學衷中參西錄》曰：“心腦息息相通，其神明自湛然長醒”，認為心與腦共同主宰人體精神、意識和思維。隨著現代醫學的發展，學者將中醫學的“心”視為功能之心，涵蓋了現代醫學中“腦”的部分生理功能，因此“心合小腸”的關系可理解為中樞神經系統與腸道菌群的關系，腸-腦軸之間依靠腸道菌群進行的雙向調節與“心合小腸”理論相符合，即“心”可歸屬于中樞神經系統、“小腸”歸屬于腸神經系統[38-39]，兩者之間生理病理相通，相互影響。心與小腸互為表里，兩者之間的病理變化可導致多種疾病的發生發展，如顫證、郁證合病。傳統中醫學中雖無PDD具體病名，但依其發病癥狀可在古籍中探及不少相關論述，綜合古代文獻研究，認為其屬于“顫證”“郁證”合病。《景岳全書·郁證》指出在疾病發展過程中可出現“因病而郁”“因郁而病”的情況。PDD中之“郁證”由“顫證”發展而來，屬厥陰少陽并病。《醫碥》認為：“百病皆生于郁……郁而不舒，則皆肝木之病矣。”提出郁證亦可影響顫證疾病的發生、發展、轉歸及預后，兩者互相影響，應視為整體進行論治。其臨床常表現為頭搖肢顫、行緩拘痙、情緒低落[40]，目前諸多醫家認為肝腎虧虛為其主要病機，治療以補益肝腎為主，以心與小腸功能失司致心臟氣血虧虛作為本病病機鮮少被論及。人體筋脈肢節活動有賴于心與小腸互相為用。《證治準繩·顫振》論述：“此病壯年鮮有……老年尤多。夫年老陰血不足。”年老者少陰心經少氣少血，精血虧虛，心氣不能推動血液運行周身，血虛生風，心與小腸病理相傳，累及小腸致榮氣不足，泌別清濁乏力，水谷精微不得游溢，筋脈、肌肉失于濡養，致肢體拘攣震顫，行動遲緩，發為顫證。《赤水玄珠》記載將補心丸運用于心虛手振，認為心虛為顫證的重要致病因素之一。然血虛生風之內涵并非“真風”，而是精血不養，血不榮絡，肢節瘈疭，類似風動，即為顫證。心與小腸氣血虧虛在作為顫證病因病機的同時，可導致神志病的發生，有醫家將心分為血肉之心和神明之心，《靈樞·靈蘭秘典論》曰：“心者，君主之官，神明出焉”，《素問·調經論篇》曰：“神不足則悲”，心臟的疾患導致心主神志功能不及，使人易悲，情緒低落。人體情志與氣血濡養有關，神藏于內，氣血所化，氣血虧虛，神無所依。《靈樞·平人絕谷》曰：“血脈和利，精神乃居，故神者，水谷之精氣也。”認為神由水谷精氣化生，氣血是神志活動的基礎物質，當小腸泌別清濁功能正常，吸收后天水谷之精微上奉于心，轉化為血液濡養全身，可維持人體正常精神意識及思維活動。《金匾要略》認為：“血氣少者屬于心，心氣虛者……精神離散”，心臟氣血虧虛可導致神志病變。前文已述及心與小腸榮氣互通理論，小腸虧虛，榮氣、氣血不足，致心無所養，神無所舍，發為郁證。總體而言，心與小腸互為表里，病理之間相互影響，兩者氣血虧虛，心神、肢節筋脈失于濡養，神衰風動，導致顫證、郁證合病。氣血虧虛多見于中晚期PDD患者，學者進行臨床研究發現運用補益心脾氣血法治療老年顫證除可有效改善氣血虧虛型老年顫證患者的抑郁癥狀外[41]，還可改善腸道菌群豐度[42]。這提示從“心合小腸”論治顫證、郁證合病可能通過改善腸道菌群實現，也進一步印證了中醫傳統“心合小腸”理論與現代醫學“微生物-腸-腦軸”理論之間的密切相關性。

4 小結

抑郁癥可能是潛在的神經退行性變的預示，因此了解PDD具體機制可為中醫藥精準防治提供潛在的新靶點。腸-腦軸作為中樞神經系統與腸神經系統雙向溝通的關鍵通路，與PDD關系密切。總體而言，腸道菌群通過腸-腦軸誘導的神經炎癥及神經遞質紊亂可能是PDD發病機制的關鍵所在；中醫“心合小腸”理論中，心與小腸病理互傳導致的顫證、郁證合病，可能是通過腸道菌群失調介導，這與腸-腦軸理論相通。目前中醫藥從宏觀角度治療PDD的研究屢見不鮮，但將腸道菌群作為PDD發病機制、預防與治療靶點的研究仍有較大空白。從中醫表里同病思想出發，以“心合小腸”理論為指導，將調理腸道菌群作為新靶點，可從微觀角度為“心合小腸”的理論內涵增添更多科學內涵，同時也可為中醫藥治療PDD提供新的機制與研究方向。