金鼎湯聯(lián)合地西泮對乳腺癌術后心膽氣虛型失眠癥的影響*

陳煥蕾，劉仁昌，劉錦霞

山東省濰坊市中醫(yī)院 山東濰坊 261041

現(xiàn)代醫(yī)學研究認為，慢性失眠通常具有失眠易感、促發(fā)及維持因素，持續(xù)焦躁不安的情緒會使患者處于慢性應激狀態(tài)，導致失眠難以治愈[1-2]。西醫(yī)治療失眠通常使用苯二氮卓類或5-HT受體抑制劑（SSRIs）[3-5]。其中，地西泮因對焦慮性失眠的療效較好，臨床應用較多。但長期大量應用該類藥物易致耐藥性，甚至藥物濫用，對患者及家庭乃至社會帶來不穩(wěn)定因素[6-7]。

失眠癥屬于祖國醫(yī)學“不寐”的范疇，中醫(yī)學認為，正常生理條件下，白晝衛(wèi)氣運行于陽經(jīng)，陽氣充足則寤，夜間衛(wèi)氣運行于陰經(jīng)，陰氣旺盛則寐。若機體陰陽失衡，陽不入陰則產(chǎn)生“不寐”，病位主要在心腦，但與脾腎肝膽胃等臟腑失和、氣血陰陽紊亂密切相關[8-10]。臨床觀察顯示，乳腺癌術后患者，遭受了精神心理和化療放療導致的雙重損害，失眠者眾多。其病機屬于正氣不足、心虛膽怯、胃氣失和，辨證屬于心膽氣虛證者尤為常見。

清代名醫(yī)黃元御認為：“胃土不降，相火失根，虛浮驚怯，神宇不寧，緣君相同氣，臣敗而君危，故魂搖而神蕩也。陽神秘藏，則甘寢而善記，陽泄而不藏，故善忘而不寐也”。其金鼎湯組方中諸藥配伍，治療失眠證有桴鼓相應之效。鑒于此，本研究通過采用金鼎湯聯(lián)合地西泮治療乳腺癌術后中醫(yī)辨證為心膽氣虛型，且心理量表測試結果為焦慮的失眠患者，觀察其臨床療效和對血清因子的影響。

資料與方法

1 診斷標準

1.1 西醫(yī)診斷標準[11-14]依據(jù)《中國成人失眠診斷與治療指南》和《中國精神障礙分類與診斷標準》相關要求：①主要癥狀：入睡困難（入睡時間≥30min）、易醒（夜間覺醒次數(shù)≥2次）、早醒、睡眠質量差，睡眠時間減少（通常少于6h），伴日間功能障礙如疲勞、注意力不集中、認知障礙及情緒低落或易激惹等；②14分＜HAMA＜29分；③PSQI評分≥7分；④病程≥6個月。

1.2 中醫(yī)證候診斷標準[15]根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標準》心膽氣虛失眠標準：不寐，多夢易驚醒，膽怯心悸、遇事善驚、氣短倦怠，神疲乏力，舌質淡或淡暗，苔薄白或膩，脈弦細或兼沉弱

2 一般資料

選取2019年10月—2021年8月于山東省濰坊市中醫(yī)院就診的乳腺癌術后失眠中醫(yī)證候為心膽氣虛型患者，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和實驗組，每組45例。對照組年齡（43.66±8.02）歲；病程（9.60±2.05）月。實驗組年齡（42.22±5.81）歲；病程（9.91±2.43）月。2組患者在年齡、病程等一般資料方面差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

3 入組標準

3.1 納入標準 ①本研究經(jīng)本院倫理委員會批準；②患者知悉該研究并自愿簽署知情同意書加入該研究；③同時符合上述中西醫(yī)診斷標準；④年齡18～65歲；⑤乳腺癌術后；⑥入院前1月內未服用過已知對心腦血管、神經(jīng)系統(tǒng)以及肝腎功有影響的藥物。

3.2 排除標準 ①在試驗的任何階段，患者自愿退出試驗的；②治療過程中出現(xiàn)嚴重不良事件，患者難以忍受的，或造成嚴重后果的；③試驗過程中患者的依從性差，用藥量超出規(guī)定用藥量的80%～120%；④其他一些情況導致試驗無法進行者。

4 治療方法

4.1 對照組 地西泮（國藥準字H33020250，2.5mg/片），每晚睡前服用2片，療程共8周，治療期間不再服用其他與調節(jié)情緒和睡眠有關的藥物。

4.2 實驗組 金鼎湯加減聯(lián)合地西泮（用法用量同對照組），療程共8周，治療期間中不再服用其他與調節(jié)情緒和睡眠有關的藥物。金鼎湯加減組方為：茯苓15g，夏枯草30g，姜半夏15g，桂枝10g，白芍藥10g，生牡蠣12g，生龍骨12g，珍珠母30g，首烏藤45g（根據(jù)失眠嚴重程度劑量可在30～60g），甘草7g。心肝火旺，舌尖紅、脈兼數(shù)者，加梔子6g，丹皮10g；脾胃失運，痰濕不化舌苔膩、脈兼濡者，加陳皮6g，白扁豆9g；氣虛明顯者，舌淡脈弱者，加人參6g，仙鶴草15g.

5 療效觀察

5.1 臨床療效判定標準[16]痊愈：睡眠時間恢復正常或夜間睡眠時間在6h以上，睡眠深，次晨精力充沛；顯效：睡眠明顯改善，睡眠時間增加3h以上；有效：睡眠時間有所增長但＜3h，癥狀改善；無效：癥狀無任何變化或惡化。

5.2 療效觀察指標 ①HAMA評分：主要用于評定患者的焦慮狀況，共計14項，每項按照嚴重程度分為0～4分，共計56分，分值越高表明患者焦慮情況越嚴重，評分＜7分為無焦慮狀態(tài)。②PSQI評分：主要用于評定患者近1個月的睡眠質量狀況，共計24個項目，其中包括19個自評項目和5個他評項目，總分為21分，分值越高表明患者睡眠質量越差。③復發(fā)或加重比例：治療結束4周后隨訪復發(fā)或加重比例。

5.3 療效檢測指標 采用ACEA NovoCyte系列流式細胞儀，對2組患者治療前后血清TNF-α和IL-6水平進行檢測并比較。

6 統(tǒng)計學分析

結 果

1 臨床療效

分別對比治療前后，實驗組與對照組的有效率，結果顯示，實驗組有效率高于對照組（P＜0.01），見表1。

表1 2組患者臨床療效評價比較

2 HAMA評分

分別對比治療前與治療后4周和8周，實驗組與對照組組內和組間的HAMA評分，結果顯示，治療后HAMA評分均優(yōu)于治療前（P＜0.01），且實驗組均優(yōu)于對照組（P＜0.01），見表2。

表2 2組患者HAMA評分比較（）

表2 2組患者HAMA評分比較（）

注：t、P值是組內比較；t0、P0值是組間比較。

組別例數(shù)統(tǒng)計治療前治療4周后治療8周后對照組4521.76±3.7518.33±3.1310.42±2.74 t 13.73221.349 P 0.0000.000實驗組4522.69±3.3214.09±2.917.20±2.03 t 23.78837.983 P 0.0000.000 t0-1.2496.6626.355 P00.2150.0000.000

3 PSQI評分

分別對比治療前、治療后4周和8周，2組組內和組間的PSQI評分，結果顯示，治療后PSQI評分均優(yōu)于治療前（P＜0.05），且實驗組均優(yōu)于對照組（P＜0.01），見表3。

表3 2組患者治療前后PSQI評分比較（）

表3 2組患者治療前后PSQI評分比較（）

注：t、P值是組內比較；t0、P0值是組間比較。

組別例數(shù)統(tǒng)計治療前治療4周后治療8周后對照組4518.31±1.4117.95±1.568.69±0.87 t 2.62667.215 P 0.0120.000實驗組4518.69±1.3316.82±1.326.58±0.69 t 8.99969.317 P 0.0000.000 t0-1.3083.71312.710 P00.1940.0000.000

4 2組患者經(jīng)治療前后IL-6和TNF-α水平比較

分別對比治療前后，實驗組與對照組的IL-6和TNF-α水平，結果顯示，治療前，2組患者IL-6和TNF-α水平之間均無顯著性差異（P＞0.05）；治療后，2組患者的IL-6和TNF-α水平均明顯低于治療前水平（P＜0.01）；且實驗組患者IL-6和TNF-α水平明顯低于對照組（P＜0.01），見表4。

表4 2組患者治療前后IL-6和TNF-α水平比較（，pg/mL）

表4 2組患者治療前后IL-6和TNF-α水平比較（，pg/mL）

注：t、P值是組內比較；t0、P0值是治療前組間比較；t1、P1值是治療后組間比較。

組別統(tǒng)計IL-6TNF-α對照組治療前13.92±3.5619.18±1.69治療后10.29±3.1415.13±3.25 t 11.0749.722 P 0.0000.000實驗組治療前14.08±3.4718.86±1.85治療后8.80±3.129.19±2.65 t 18.45429.845 P 0.0000.000 t0-0.2160.849 P00.8300.398 t12.2549.498 P10.0270.000

5 復發(fā)/加重比例

分別對比治療前后2組復發(fā)/加重比例，結果顯示，實驗組復發(fā)/加重情況低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 2組患者復發(fā)/加重比例比較

討 論

睡眠是人類生存所必須的，良好的睡眠既指充足的睡眠時間又包含良好的睡眠質量，它是保證人體機能健康運轉的前提。大量研究證實，長期睡眠不足會明顯影響人體神經(jīng)內分泌免疫功能，導致各種功能紊亂性疾患以及惡性腫瘤的發(fā)生。據(jù)一項發(fā)表在《Breast Cancer Research and Treatment》上的研究證實[17]，缺乏睡眠與乳腺癌更具侵襲性存在聯(lián)系，首次證實了睡眠不足與乳腺惡性腫瘤的更具侵襲性和復發(fā)有關。因此，探索行之有效的治療以及干預方法，幫助乳腺癌術后失眠患者得到充足睡眠，對于其延長生存期以及臨床治愈具有非常重要的意義。

現(xiàn)代醫(yī)學治療失眠，多采取鎮(zhèn)靜安眠藥物、抗抑郁抗焦慮藥等。因作用靶點準確單一，短期見效快、效果確切，但不良反應大，易產(chǎn)生耐藥性，停藥易復發(fā)。祖國醫(yī)學多采取中藥湯劑口服、足浴，針灸按摩等，作用靶點可多層次、多角度，雖然起效緩慢但作用持久、副作用少，不易復發(fā)，可全面調整人體神經(jīng)內分泌免疫系統(tǒng)。因此在充分了解中西醫(yī)各自優(yōu)勢的基礎上，嘗試中西醫(yī)結合治療失眠，可能會是一個很有希望的方向。

筆者根據(jù)對乳腺癌術后失眠的部分患者中醫(yī)癥狀的統(tǒng)計分析及中醫(yī)證候診斷結果，判斷大部分患者屬于中醫(yī)“不寐”病的心膽氣虛型。清代名醫(yī)黃元御所創(chuàng)“金鼎湯”本為治療驚悸而設，因其病機與乳腺癌患者的心身、臟腑狀態(tài)幾乎完美契合，而且當代醫(yī)者用金鼎湯治療頑固性失眠案例報道頗多，因此取金鼎湯為中醫(yī)治療手段；根據(jù)患者心理量表檢測結果，采取經(jīng)過長期臨床使用驗證安全性行且具有鎮(zhèn)靜緩解焦慮作用的地西泮片，組成了中西醫(yī)結合治療失眠的方案“金鼎湯加減聯(lián)合地西泮”。

金鼎湯組方中的甘草、茯苓培土泄?jié)瘢话胂慕滴竿林妫还鹬_肝郁；芍藥斂膽火；龍骨、牡蠣藏精聚神，以哲陽根；夏枯草味苦氣寒，上清下補，能祛肝風，泄肝火，開肝郁；珍珠母，咸，寒，能平肝潛陽，安心神，定魂魄；首烏藤，其性平和，能養(yǎng)心氣，益心血，安心神，瀉心火，育肝陰，諸藥配伍，恰好有效針對乳腺癌術后失眠患者經(jīng)歷手術放化療后的生命狀態(tài)：元精耗散、肝氣郁、胃失和降、憂懼不安、心肝郁火。研究結果顯示，金鼎湯聯(lián)合地西泮療效顯著優(yōu)于單純使用地西泮治療，且復發(fā)/加重率低。經(jīng)治療后，實驗組能夠明顯改善患者的HAMA和PSQI評分（P＜0.01）；據(jù)文獻報道，抑郁癥患者血清細胞因子尤其IL-6和TNF-α水平顯著增加，提示其與非器質性抑郁癥相關性極大[18-20]，治療8周后，實驗組的IL-6（P＜0.05）和TNF-α水平（P＜0.01）得到明顯改善。