定坤丹聯合促排卵治療多囊卵巢綜合征不孕患者的療效分析＊

朱桂杰

河南省開封市婦產醫院生殖醫學科 (河南 開封 475000)

PCOS是育齡期女性最常見的婦科內分泌代謝紊亂性疾病，在我國育齡期女性人群中患病率約為5.61%[1]，對患者的生活質量、生育能力和遠期健康都造成極大的影響，生殖醫生從未間斷過對該病的探索和研究，以期提高患者的妊娠率、降低遠期并發癥。本研究回顧性分析2022年1月至2022年6月到本科就診的PCOS患者的臨床資料,旨在尋找能夠進一步提高妊娠率的有效方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2022年1月至2022年6月在本科就診的PCOS不孕患者67例,隨機分為治療組和對照組，治療組37例，對照組30例。該研究經過我院生殖醫學倫理委員會審查并順利通過，且患者均簽署了知情同意書。

1.1.1 PCOS的診斷標準采用2011年我國衛生部頒布的中國《多囊卵巢綜合征診斷》標準[2]：(1)月經稀發或閉經或不規則子宮出血，是診斷的必須條件；(2)符合下列 2項中的一項：高雄激素的臨床表現或高雄激素血癥；超聲表現為PCO；(3)排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵異常的疾病，即可診斷為PCOS。

排除標準：合并有其他不孕因素的患者；3個月內接受過促排卵治療的患者；合并有嚴重的心、肝、腎等疾病的患者。

1.2 方法兩組患者給藥前存在胰島素抵抗或者2型糖尿病者，給予鹽酸二甲雙胍片0.5g，1天2次，口服，進行預處理。(1)對照組：月經或孕激素撤退出血第5天，給予來曲唑片2.5mg,1天1次，口服，共5d，同時給予人絕經期促性腺激素(HMG)75U，隔日1次，肌肉注射，共3次；月經第10天開始監測卵泡，根據卵泡發育情況決定是否繼續注射HMG。當卵泡發育至≥18mm時給予注射用絨促性素(HCG)10000U，肌肉注射，指導同房，排卵后給予地屈孕酮片10mg，1天3次，共14天做黃體支持。(2)治療組：促排卵方案及黃體支持方案同對照組，同時加用定坤丹10.8g，1天2次，直至排卵后14天停藥。療程為1個月經周期。排卵后14天檢測血hCG，檢測結果＞5mIU/mL為妊娠，繼續行黃體支持。排卵后30天檢查彩超是否為宮內妊娠。

1.3 觀察指標(1)基礎E2水平、HCG注射日E2水平、排卵日子宮內膜厚度；(2)排卵數、促排卵天數、促性腺激素(Gn)用量、陰超檢測次數、周期費用；(3)生化妊娠率、臨床妊娠率、早期流產率、異位妊娠率、多胎率、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發生率；(4)安全性評價指標：谷丙轉氨酶(ALT)(正常參考值范圍0-31U/L)、谷草轉氨酶(AST)(正常參考值范圍0-31U/L)、肌酐(Cre)(正常參考值范圍17.7-107μmol/L)、空腹胰島素(INS)(正常參考值范圍1.8-11.8μU/mL)、空腹血糖(Glu)(正常參考值范圍3.9-6.11mmol/L)。

1.4 統計學方法采用SPSS 21.0統計軟件分析。計量資料以(±s)表示,行單因素方差分析；計數資料以百分率表示，采用Fisher確切概率法；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料比較兩組患者的年齡、不孕年限、體重指數(BMI)比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)(表1)，具有可比性。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 E2水平及子宮內膜厚度比較兩組患者基礎E2水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療組患者HCG注射日E2水平和排卵日子宮內膜厚度均較對照組患者增高，比較差異有統計學意義(P＜0.05)(表2)。

表2 兩組患者2水平及子宮內膜厚度比較

表2 兩組患者2水平及子宮內膜厚度比較

組別 基礎E2(pg/mL) HCG日E2(pg/mL) 排卵日內膜厚度(mm)治療組(n=37) 50.40±6.63 391.01±91.61 12.06±1.43對照組(n=30) 51.46±6.15 324.70±87.39 9.51±1.30 F值 0.454 9.044 56.93 P值 0.503 0.004 0.000

2.3 排卵數、促排卵天數、Gn用量、陰超檢測次數、周期費用比較兩組患者的排卵數比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療組患者的促排卵天數、Gn用量、陰超檢測次數均少于對照組，比較差異均有統計學意義(P＜0.05)；治療組患者的周期費用高于對照組，比較差異有統計學意義(P＜0.05)(表3)。

表3 兩組患者成熟卵泡數、促排卵用藥天數、Gn用量、陰超檢測次數、周期費用比較

2.4 妊娠結局比較治療組患者的臨床妊娠率高于對照組，比較差異有統計學意義(P＜0.05)；治療組患者的生化妊娠率及早期流產率均低于對照組，比較差異無統計學意義(P＞0.05)；兩組患者均無異位妊娠、多胎及OHSS發生(表4)。

表4 兩組患者妊娠結局比較[%(n)]

2.5 安全性評價指標兩組患者治療前ALT、AST、Cre 、INS、Glu比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。兩組患者治療后ALT、AST、Cre 、INS、Glu比較，差異也無統計學意義(P＞0.05)(表5)。

表5 兩組患者治療前后安全性評價指標

3 討 論

排卵障礙是PCOS不孕患者最常見的不孕因素，臨床中以促排卵、提高妊娠率為主要治療手段，同時也要盡可能地降低多胎和卵巢過度刺激綜合征的發生。《多囊卵巢綜合征中國診療指南》將來曲唑作為PCOS誘導排卵的一線用藥，HMG作為來曲唑的配合用藥[3]。多項研究表明，來曲唑聯合小劑量HMG促排卵具有更高的臨床妊娠率，較低的多胎率、流產率和OHSS發生率，是較為理想安全的治療方案[4-8]，目前臨床中應用較為廣泛。但生殖醫生仍不滿足于此，想要追求更高的臨床妊娠率，嘗試將中成藥作為輔助用藥用于促排卵過程中，以提高妊娠率。

定坤丹為中藥復方制劑，蘊含諸多名方，主要功效是以補腎陽為主，佐以滋補氣血、理 氣活血。多位學者將定坤丹用于治療不孕癥患者，均顯示有提高妊娠率的作用[9-12]。陳蘭[13]研究表明定坤丹可以提高PCOS排卵功能障礙性不孕癥患者的周期排卵率，增加排卵日子宮內膜厚度，能顯著提高臨床妊娠率，減少流產率，改善妊娠結局，且定坤丹具有促排卵效應，可減少Gn總用量及使用天數，并能避免卵泡黃素化未破裂綜合征及卵巢過度刺激綜合征的發生，具有較高的臨床安全性。本研究中治療組患者HCG注射日E2水平和排卵日子宮內膜厚度均較對照組患者增高(P＜0.05)，治療組患者的促排卵天數、Gn用量少于對照組(P＜0.05)，治療組患者的臨床妊娠率高于對照組(P＜0.05)，而排卵數在兩組間無差異(P＞0.05)，這與陳蘭[13]的研究結果較為一致，提示定坤丹有促排卵、提高子宮內膜厚度和容受性的作用，從而使患者的妊娠率有所提高。高丹丹[14]研究發現，高齡低預后女性患者給予定坤丹治療后，其卵泡液中多種代謝物發生了顯著改變，推測定坤丹可能主要通過上調卵泡液中2-Hydroxybutyric acid、L-Malic acid和L-Tryptophan等代謝物發揮抗氧化作用，改善卵子質量，提高優質囊胚數，進而改善高齡低預后患者體外受精-胚胎移植技術(IVF-ET)的妊娠結局。鄭娟[15]研究發現，定坤丹能夠調節植物神經和性腺軸的功能，提高E2的水平，產生與雌激素類似的作用，從而能夠增加薄型子宮內膜不孕癥患者的月經量，改善腎陽虛型患者的中醫證候癥狀，提高子宮內膜血流灌注，增加子宮內膜厚度、A型內膜比例和血流Ⅲ級內膜比例，提高周期排卵率，降低周期取消率，最終改善妊娠結局。動物實驗發現[15]，構建腎陽虛薄型子宮內膜大鼠模型，給予定坤丹處理后，大鼠血清中E2水平升高，血清骨橋蛋白(OPN)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平降低，子宮內膜組織中細胞角蛋白19(CK19)、波形蛋白及血管內皮細胞生長因子(VEGF)的表達水平增加，從而能夠促進子宮內膜的修復與再生；且能夠通過上調多重損傷性大鼠子宮內膜β-catenin mRNA、VEGF mRNA表達,下調MMP-9 mRNA的表達，從而提高子宮內膜容受性。另有動物實驗發現[13]，利用脫氫表雄酮(DHEA)誘導PCOS大鼠模型，給予高、中、低劑量定坤丹干預，和模型大鼠組比較，定坤丹高、中、低劑量組大鼠的E2、促黃體生成素(LH)及睪酮(T)水平均降低，卵泡刺激素(FSH)則升高，差異均具有統計學意義；免疫組化結果顯示，卵巢組織中分布有各級卵泡，可見較多黃體，提示有排卵；轉化生長因子-β1(TGF-β1)、結締組織生長因子(CTGF)和雄激素受體(AR)mRNA及蛋白表達均下降,且差異均具有統計學意義；根據此研究結果表明，定坤丹對患有PCOS的大鼠有一定的治療作用,其機制可能是通過調節大鼠卵巢組織中TGF-β1、CTGF和AR的表達水平。期待今后能有更多的動物實驗及臨床試驗開展，進一步闡明定坤丹的作用機制及作用途徑，為臨床治療提供可靠的依據。

本研究中雖然治療組患者的早期流產率低于對照組，但無統計學差異(P＞0.05)，可能與本研究樣本量少有關，有待于擴大樣本量進一步統計。本研究中雖然治療組患者的周期費用較對照組高(P＜0.05)，但是Gn用量及陰超檢測次數少于對照組，這減輕了患者的痛苦及來院往返次數，提高了患者的依從性及滿意度，且妊娠率顯著高于對照組，這可極大地降低患者的累計花費。兩組患者治療后安全性觀察指標均無異常，說明定坤丹不影響肝腎功能及糖類代謝，比較安全。因此定坤丹聯合促排卵治療PCOS不孕患者是一種安全有效的治療方法，值得臨床推廣應用。