復方苦參注射液聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌的臨床分析

李興坤 李竹生

1.濮陽市人民醫(yī)院腫瘤科 (河南 濮陽 457000)

2.濮陽市中醫(yī)院腫瘤科 (河南 濮陽 457000)

胃癌是最常見的消化系統(tǒng)腫瘤之一，一項流行病學調查發(fā)現(xiàn)，全世界每年有超過100萬人新診斷為胃癌，其中一半發(fā)生在東亞，尤其是中國[1]。目前除了常規(guī)的化療以外，阿帕替尼靶向治療也可用于晚期胃癌的治療，其能競爭血管內皮生長因子受體(VEGFR)的三磷酸腺苷結合位點，抑制腫瘤新生血管形成[2]。Guo Q等[3]研究中加用阿帕替尼治療的晚期肺癌組患者客觀緩解率、術后生存率均得到提高。雖然具有確切的臨床療效，但阿帕替尼的毒副作用影響了其在臨床中的應用。因此如何在不降低晚期胃癌治療效果的同時，減輕藥物毒副作用，是目前臨床治療晚期胃癌的難點。已有大量研究表明，中醫(yī)藥治療晚期癌癥具有良好的效果，能控制腫瘤生長、減輕西藥毒副作用[4-5]。復方苦參注射液是中藥抗腫瘤制劑，具有清熱解毒、利濕散結之效，其中含有的多種化學成分均具有抗腫瘤、改善免疫功能等作用[6]。鑒于此，本研究探討上述藥物聯(lián)合應用來治療晚期胃癌的臨床療效與安全性，具示如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究符合《赫爾辛基宣言》要求，對2020年3月至2022年3月醫(yī)院收治的晚期胃癌患者進行前瞻性隨機對照研究。患者簽署知情同意書。

納入標準：胃癌符合《內科學(第9版)》[7]中診斷標準；經胃鏡檢查結合胃黏膜組織活檢明確為晚期胃癌(臨床分期為Ⅲ-Ⅳ期)；預計生存期≥3個月；腫瘤病灶經胃鏡可測量。排除標準：存在明顯惡液質或病危患者；合并心肺肝腎功能嚴重損傷；近1個月內接受過腫瘤相關治療；合并不可控制的高血壓、糖尿病；對研究藥物過敏。

根據納入、排除標準，共納入117例符合標準的晚期胃癌患者，觀察組58例，對照組59例；試驗過程中對照組脫落1例，脫落原因為發(fā)生Ⅳ級毒副反應停藥，最終每組納入58例患者作為研究對象。觀察組患者中男35例，女23例；年齡40-66歲，平均年齡(54.36±3.76)歲；臨床分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期39例。對照組患者中男31例，女27例；年齡41-68歲，平均年齡(54.52±3.91)歲；臨床分期：Ⅲ期14例，Ⅳ期44例。兩組患者一般資料比較(P＞0.05)，有可比性。

1.2 治療方法兩組均行常規(guī)治療，包括DCF方案化療、保肝、護胃、營養(yǎng)支持等，必要時給予止痛、免疫制劑治療，治療期間根據患者化療毒副作用程度調整保肝護胃藥物劑量。

對照組口服甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫(yī)藥，生產批號：20190516，規(guī)格：以阿帕替尼計0.375g)850mg，餐后半小時以溫水送服，1次/d；連續(xù)治療30d。

觀察組靜脈滴注復方苦參注射液(山西振東制藥，生產批號：20200127，規(guī)格5mL/支)20mL+0.9%氯化鈉注射液200mL，1次/d；連續(xù)治療30d。口服甲磺酸阿帕替尼片同對照組。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 于治療30d評價近期治療效果[8]：完全緩解：病灶消失，病理淋巴結短徑減少10mm以上，至少4周腫瘤標志物正常；部分緩解：至少4周靶病灶最大徑之和減少30%以上；疾病穩(wěn)定：靶病灶最大徑之和減少未達部分緩解，增加未達疾病進展；疾病進展：靶病灶最大徑之和增加達220%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶。控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病控制)/總例數(shù)×100%。有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 腫瘤標志物 于治療前、治療30d，晨起7時至9時之間，采集患者空腹靜脈血5mL，常規(guī)離心處理取血清并采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125，CA125)、CA19-9、癌胚抗原(CEA)水平，試劑盒由山東博冠生物技術提供。

1.3.3 T淋巴細胞亞群 于治療前、治療30d，晨起7時至9時之間，采集患者空腹靜脈血5mL，使用流式細胞儀(長沙市微米生物科技，Wmini5268)測定CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。

1.3.4 毒副反應 記錄患者治療期間發(fā)生的毒副反應，包括肝功能損傷(經肝功能檢測提示肝功能指標異常)、脫發(fā)(頭發(fā)脫落超過100根/d，或大量/斑片狀脫發(fā))、消化道癥狀(惡心嘔吐、食欲減退)、骨髓抑制(外周血中白細胞、血紅蛋白、血小板計數(shù)降低)；參照常見不良事件評價標準5.0[9]評估患者毒副反應分級：Ⅰ級：輕微或無癥狀，無效治療干預；Ⅱ級：中度癥狀，需要局部治療；Ⅲ級：重度癥狀，但不會立即危及生命，需要住院或延長住院時間；Ⅳ級：危及生命，需立即治療；Ⅴ級：與毒副反應有關的死亡。

1.4 統(tǒng)計學方法用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據，(±s)表示符合正態(tài)分布計量資料，采用t檢驗；n(%)表示計數(shù)資料，用χ2檢驗；等級資料用秩和檢驗；檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1 臨床治療效果比較治療30d，與對照組比較，觀察組治療有效率高(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床治療效果比較n(%)

2.2 血清腫瘤標志物比較治療30d，兩組患者CA125、CA19-9、CEA水平降低，且與對照組比較，觀察組低(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清腫瘤標志物比較

2.3 T淋巴細胞水平比較治療30d，觀察組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于治療前，且高于對照組(P＜0.05)。見表3。

2.4 毒副反應比較與對照組比較，觀察組患者肝功能損傷、脫發(fā)、消化道癥狀、骨髓抑制的發(fā)生率及嚴重程度均低(P＜0.05)。見表4。針對發(fā)生肝功能損傷的患者，加用護肝藥物治療，如谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿等，定期復查肝功能；針對消化道癥狀患者，給予護胃止吐等藥物治療；針對出現(xiàn)骨髓抑制的患者，給予利血生、升白新等藥物升高白細胞，定期復查血常規(guī)。若毒副反應達到Ⅳ級則停藥處理。

表4 兩組患者毒副反應比較n(%)

圖1 觀察組患者毒副反應分級情況；

圖2 對照組患者毒副反應分級情況

3 討 論

早期給予胃癌準確診斷對胃癌根治術的實施具有重要意義，但一部分患者準確時已處于晚期，無法行手術治療[10]。目前臨床治療晚期胃癌的一線化療方案為含順便、5-氟尿嘧啶的化療方案，但部分患者經化療后沒有得到有效的治療。隨著分子靶向治療的發(fā)展，分子靶向藥物逐漸用于晚期癌癥的治療中，其中阿帕替尼能抑制內皮細胞生長、遷移，進而抑制新生血管形成，減少或阻斷病變組織的血流供應，抑制癌癥病情惡化[11]。但化療藥物與分子靶向藥物均會產生一定的副作用，損傷患者消化、免疫等各個系統(tǒng)，導致多種毒副反應的發(fā)生[12]。

中醫(yī)認為，胃癌其病因不外乎情志飲食、外感六淫、勞倦內傷，引起脾胃受損，進一步引起臟腑功能失調，毒邪凝聚，久而成疾[13]。復方苦參注射液是從苦參、白土苓等中藥中提取的天然化合物，苦參性寒，可清熱燥濕；白土苓可滲濕利水，散結止痛，廣泛用于癌癥的治療中[14]。本研究將復方苦參注射液聯(lián)合阿帕替尼用于晚期肺癌的治療中，結果顯示，治療30d，與對照組比較，觀察組治療有效率高，CA125、CA19-9、CEA水平低于對照組，說明復方苦參注射液聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌效果顯著，可有效抑制腫瘤進展。復方苦參注射液中苦參中的苦參堿，對腫瘤細胞有直接殺傷作用，可抑制G1期腫瘤細胞增多，減少S期、G2/M期細胞，抑制腫瘤細胞的分裂與增殖。苦參堿還能抑制端粒酶活性，殺滅腫瘤細胞，誘導腫瘤細胞分化為正常細胞[15]。此外苦參堿還能通過抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤細胞轉移[16]。一項體外試驗證實，復方苦參注射液可通過改變蘇氨酸激酶編碼蛋白1、絲裂原活化蛋白激酶1、VEGFA、表皮生長因子受體等，363個與細胞周期、凋亡及DNA復制的癌癥途徑相關核心候選基因的表達，誘導癌細胞周期停滯與凋亡，殺滅腫瘤細胞[17]。

胃癌患者普遍存在免疫抑制，免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別、殺滅功能異常，出現(xiàn)免疫逃逸現(xiàn)象[18]。T淋巴細胞中的CD3+、CD4+是重要的輔助T細胞，CD4+/CD8+可反映機體的免疫平衡狀態(tài)[19]。本研究結果顯示，治療30d，觀察組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于治療前，且高于對照組，對照組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義，這說明復方苦參注射液聯(lián)合阿帕替尼可改善晚期患者免疫功能。復方苦參注射液中含有的苦參堿對巨噬細胞吞噬功能具有一定抑制作用，并能減弱LAK細胞活性，調節(jié)T細胞增殖凋亡，發(fā)揮免疫調節(jié)作用，改善晚期胃癌患者的免疫功能[20]。此外苦參堿還能通過誘導α-干擾素的生成，激活機體天然免疫機制，并下調多種炎性細胞因子表達，有助于恢復機體免疫功能對腫瘤細胞的殺滅作用，間接的起到抗腫瘤作用[21]。

本研究結果顯示，與對照組比較，觀察組患者肝功能損傷、脫發(fā)、消化道癥狀、骨髓抑制的發(fā)生率及嚴重程度分級均低，說明在安化療與阿帕替尼基礎上加用復方苦參注射液治療晚期胃癌，可一定程度減輕化療藥物與阿帕替尼的毒副作用。中醫(yī)認為化療藥物、分子靶向藥物均為熱毒藥物，需以扶正賠本為主治[22]。復方苦參注射液遵循中醫(yī)藥配伍原則，發(fā)揮清熱利濕、涼血解毒的功效，適宜于解除虛、瘀的病理損害，有效減輕熱毒藥物對消化、免疫等系統(tǒng)的損傷，減少患者肝功能損傷、消化道癥狀等發(fā)生，并減輕毒副反應程度[23]。此外有研究證實，苦參還具有升高白細胞的作用，可減少癌癥患者化療引起的骨髓抑制的發(fā)生[24]。但本研究跟蹤隨訪時間較短，僅比較了兩組近期療效，未觀察遠期預后，未來可對此方面內開展進一步探究。

綜上所述，在化療的基礎上，對胃癌患者加用復方苦參注射液聯(lián)合阿帕替尼能提高常規(guī)化療效果，降低腫瘤標志物水平，此外可改善免疫功能，減輕化療毒副反應。