一貫煎加味治療對腎虛肝郁證圍絕經期綜合征患者下丘腦-垂體-卵巢軸功能的影響

金 焱 李蘭蘭 孟媛媛 吳海燕

(安徽省銅陵市中醫醫院婦科,安徽 銅陵 244000)

圍絕經期綜合征是女性絕經前后性激素波動所導致的以自主神經系統功能紊亂、伴有神經心理癥狀的一組癥候群,其發病與下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調有關,臨床主要表現為月經紊亂、潮熱潮紅、情志異常、睡眠障礙,可嚴重影響患者的生活質量[1-2]。西醫對于圍絕經期綜合征多采用激素替代療法,能夠改善血管舒縮及泌尿生殖道萎縮癥狀,延緩卵巢功能衰退,但有誘發子宮出血、子宮內膜癌、乳腺癌的風險[3-5]。中醫學認為圍絕經期綜合征發病主要與肝、脾、腎三臟功能紊亂有關,腎虛肝郁是其臨床主要證型之一,而一貫煎是《國際中醫臨床實踐指南更年期綜合征》推薦的治療方劑[6]。2019年1月至2021年12月,我們在西醫常規治療基礎上采用一貫煎加味治療腎虛肝郁型圍絕經期綜合征40例,并與單純采用西醫常規治療40例對照觀察,結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為安徽銅陵市中醫醫院婦科門診腎虛肝郁型圍絕經期綜合征患者,按照隨機數字表法分為2組。治療組40例,年齡47～55歲,平均(49.35±2.12)歲;病程6～35個月,平均(20.45±4.12)個月;其中絕經者12例,未絕經者28例。對照組40例,年齡45～53歲,平均(48.70±2.17)歲;病程6～32個月,平均(19.24±3.56)個月;其中絕經者9例,未絕經者31例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫診斷參照《婦產科學》中圍絕經期綜合征診斷標準[7]。中醫診斷參照《國際中醫臨床實踐指南更年期綜合征》中腎虛肝郁型圍絕經期綜合征的診斷標準[6]。

1.2.2 納入標準 符合上述中、西醫診斷標準;年齡45～55歲女性,月經紊亂或停經時間>3個月;患者自愿參加本研究,簽署知情同意書,并經過安徽省銅陵市中醫醫院醫學倫理委員會批準。

1.2.3 排除標準 合并嚴重心、肺、肝、腎等臟器功能障礙者;近3個月服用過性激素藥物治療者;既往伴有焦慮、抑郁等精神病史者;對本研究藥物過敏者。

1.2.4 剔除及脫落標準 因依從性差自動退出者;試驗過程中出現嚴重不良反應中斷試驗者;無完整病例資料者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫常規激素替代治療。戊酸雌二醇片(拜爾醫藥保健有限公司廣州分公司,國藥準字J20171038)1 mg,每日1次口服,連服21天,停藥7天;醋酸甲羥孕酮片(浙江仙琚制藥股份有限公司,國藥準字H33020715)5片,戊酸雌二醇片服用12天后開始服用,每日1次,與戊酸雌二醇片一起停藥。

1.3.2 治療組 在對照組基礎上加用一貫煎加味治療。藥物組成：生地黃20 g,女貞子20 g,枸杞15 g,北沙參15 g,麥冬15 g,菟絲子15 g,當歸10 g,柴胡10 g,川楝子10 g,香附10 g,甘草5 g。煩躁易怒者加玫瑰花10 g、桅子10 g;失眠多夢者加茯苓10 g、遠志10 g;腰膝酸軟者加懷牛膝10 g、杜仲10 g。日1劑,水煎取汁200 mL,分早、晚2次溫服

1.3.3 療程 2組均治療30天為1個療程,連續治療3個療程。

1.4 觀察指標及方法 ①比較2組治療前后中醫癥狀評分變化情況,參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]中相關內容擬定評分標準,均根據無、輕、中、重的原則,2項主癥烘熱汗出、情志異常分別評為0、2、4、6分,4項次癥月經紊亂且經色紫暗、腰膝酸軟、失眠多夢、大便時干時溏分別評為0、1、2、3分,評分越高表示癥狀越嚴重。②比較2組治療前后神經遞質多巴胺(DA)及去甲腎上腺素(NE)水平變化情況。③比較2組治療前后性激素雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成激素(LH)水平變化情況。

1.5 療效標準 臨床痊愈：臨床癥狀及體征消失或基礎消失,療效指數≥90%;顯效：臨床癥狀及體征明顯改善,療效指數<90%,≥70%;有效：臨床癥狀及體征有所改善,療效指數<70%,≥30%;無效：臨床癥狀及體征無改善甚至加重,療效指數<30%[8]。療效指數=(治療前中醫癥狀總分-治療后中醫癥狀總分)/治療前中醫癥狀總分×100%。

2 結果

2.1 2組病例剔除及脫落情況 治療組剔除及脫落2例,其中中途退出1例,病例資料缺失不全1例;對照組剔除及脫落4例,其中中途退出2例,出現嚴重不良反應1例,病例資料缺失不全1例。最終治療組完成38例,對照組完成36例。

2.2 2組臨床療效比較 治療組總有效率94.74%(36/38),對照組總有效率77.78%(28/36)。治療組療效優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

2.3 2組治療前后中醫癥狀評分變化比較 與本組治療前比較,2組治療后烘熱汗出、情志異常、月經紊亂且經色紫暗、腰膝酸軟、失眠多夢、大便時干時溏評分及總分均降低(P<0.05),且治療組治療后烘熱汗出、情志異常、月經紊亂且經色紫暗、腰膝酸軟、失眠多夢評分及總分均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫癥狀評分變化比較 分,

2.4 2組治療前后神經遞質DA及NE水平變化比較 與本組治療前比較,2組治療后神經遞質DA及NE水平均升高(P<0.05),且治療組治療后DA及NE水平均高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后神經遞質DA及NE水平變化比較

2.5 2組治療前后性激素E2、FSH及LH水平變化比較 與本組治療前比較,2組治療后E2水平均升高(P<0.05),FSH及LH水平均降低(P<0.05),且治療組治療后E2水平高于對照組(P<0.05),FSH及LH水平低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后性激素E2、FSH及LH水平變化比較

3 討論

絕經期是所有女性必須經歷的一個正常生理過程,隨著卵巢功能衰退,可出現月經紊亂、神經內分泌代謝失常等,由此而引發的一系列癥狀成為圍絕經期綜合征[9-10]。目前圍絕經期綜合征的具體發病機制尚不十分清楚,卵巢功能衰退是其典型病理特征,卵巢功能衰竭必然導致下丘腦-垂體-卵巢軸功能失衡,進而引發單胺類神經遞質、性激素代謝紊亂,因此調節神經遞質、性激素水平是治療圍絕經期綜合征的關鍵靶點。激素替代治療也是各指南推薦緩解早期卵巢功能衰退的有效方法,尤其適應于血管舒縮癥狀、生殖泌尿道萎縮癥狀、骨質疏松癥群體[11]。戊酸雌二醇為一種長效雌激素制劑,可通過作用于下丘腦-腺垂體等途徑促進卵泡發育與宮頸腺體上皮細胞增生,改善圍絕經期癥狀[12]。醋酸甲羥孕酮是人工合成孕酮受體激動劑,能夠抑制垂體前葉LH分泌,促進子宮內膜增殖[13]。醋酸甲羥孕酮聯合小劑量戊酸雌二醇治療圍絕經期綜合征近期療效值得肯定,但長期服用可致不規則陰道出血、血壓升高、腓腸肌痛等不良反應,甚至有誘發乳腺癌、子宮內膜癌的風險[14]。

中醫學本無圍絕經期綜合征這一病名,但從臨床癥狀上可歸屬于“絕經前后諸證”“臟躁”“郁證”“百合病”等范疇。《素問·上古天真論》言：“女子……七七任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也?！闭f明女子生殖與腎功能密切相關。腎主藏精,“女子四十九歲而精斷”,腎氣衰弱,沖任二脈虛損,天癸耗竭,則生殖功能喪失?！皨D人之生,有余于氣,不足于血”,肝藏血,主疏泄,肝失腎水之滋養,則肝氣郁結不舒?？梢妵^經期綜合征為典型本虛標實之證,腎虛為本,肝郁為標,補腎疏肝為根本治療法則。一貫煎加味方中,生地黃滋陰涼血,補腎養心;女貞子補腎益精,柔肝養血;菟絲子補益肝腎,益精固精。三者共為君藥,共奏滋陰養血、補益肝腎之功。當歸補血活血,調經止痛;枸杞補益精氣,滋補肝腎;北沙參養陰清肺,益胃生津;麥冬養陰潤肺,益胃生津。四者共為臣藥,既可助君藥補益肝腎之功,也能補血養血。柴胡疏肝解郁,升舉陽氣;香附行氣解郁,調經止痛;川楝子疏肝泄熱,行氣止痛,三者共為佐藥。甘草調和諸藥,當為使藥。全方配伍嚴謹,共奏滋補肝腎、疏肝解郁之功。

研究表明,下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調是圍絕經期綜合征發生的主要原因之一。DA和NE是調節下丘腦促垂體區肽能神經元活動的單胺類神經遞質,DA是一種能夠調節情欲、感覺、傳遞興奮的兒茶酚胺類神經遞質,NE是由交感神經元與腦內腎上腺素能神經末梢分泌的興奮類神經遞質,DA、NE含量降低或活性下降是引起腎虛肝郁證圍絕經期綜合征的主要因素之一,增加腦內DA、NE水平是治療腎虛肝郁證圍絕經期綜合征的關鍵“靶點”[15]。圍絕經期綜合征卵巢功能衰退的典型表現就是垂體促性腺激素超常分泌,但雌激素水平下降[16]。E2是由卵巢成熟濾泡分泌的雌激素,95%來自卵巢優勢卵泡與黃體,卵巢功能衰退會導致E2分泌不足[17]。FSH、LH是由腺垂體促性腺激素細胞分泌的兩種糖蛋白激素,可因促性腺激素釋放激素(GnRH)的反饋作用異常增加[18]。相關研究表明,圍絕經期綜合征婦女血清E2分泌不足,FSH、LH代償性升高,這也是激素替代治療的根本原因所在[19]。

本研究結果顯示,治療組總有效率高于對照組(P<0.05),治療后中醫癥狀烘熱汗出、情志異常、月經紊亂且經色紫暗、腰膝酸軟、失眠多夢評分及總分均低于對照組(P<0.05),神經遞質DA及NE水平均高于對照組(P<0.05),雌激素指標E2水平高于對照組(P<0.05),FSH及LH水平均低于對照組(P<0.05)。提示一貫煎加味治療腎虛肝郁證圍絕經期綜合征療效確切,可以有效改善患者中醫癥狀,其作用機制可能與通過調節單胺類神經遞質及性激素水平,矯正下丘腦-垂體-卵巢軸功能有關,從而達到提高治療效果的目的。另外,本研究尚缺乏一貫煎加味影響單胺類神經遞質、性激素水平可能作用機制的深入研究,也缺乏臨床療效與單胺類神經遞質、性激素水平的相關性分析,這均需要后續研究中不斷完善。