關于中藥配方顆粒上市后監管的思考

鄒任賢 吳斌 牟娜

（上海藥品審評核查中心 上海 201210）

中藥配方顆粒歷經20 年試點，于2021 年11 月全面放開市場。試點期間，中藥配方顆粒產業一直執行原國家藥品監督管理局2001 年發布的《中藥配方顆粒管理暫行規定》，監管要求明顯滯后于產業發展，市場暴露出品種缺乏統一質量標準、療效和安全性研究不充分等問題。試點結束后，國家藥品監管部門發布了一系列政策文件，加大對中藥配方顆粒的監管力度，基本解決了試點期間存在的主要監管風險。不過，伴隨中藥配方顆粒產業發展新形勢和國家監管新要求，省級藥品監管部門有待進一步梳理當前監管風險，夯實屬地監管職責。本研究擬對當前中藥配方顆粒監管政策進行梳理，結合中藥配方顆粒產業發展特點，提出新形勢下省級藥品監管部門對該產業的監管建議。

1 試點期間中藥配方顆粒產業存在的主要問題

1.1 質量標準不一致、不完善

在中藥配方顆粒長達20 年的試點期間，市場上同一品種的質量標準始終未能得到統一。雖然部分省份出臺了地方標準，但各省的質量標準、檢驗方法存在明顯差異，無法有效評價產品的質量優劣，給醫療機構和患者帶來很大困擾[1]。例如，《廣東省配方顆粒標準》和《廣西壯族自治區中藥配方顆粒質量標準（第一卷）》中均收載了金銀花配方顆粒，但金銀花有效成分木犀草苷和綠原酸的含量標準卻相差了3 ～4 倍[2]。此外，多數品種的質量標準制定不全面，無法反映產品的整體質量。例如，檢驗項目基本停留在薄層色譜鑒別、浸出物測定和顆粒劑通則檢查項三方面，極少包含指紋圖譜等整體控制項目，也未包含重金屬和農藥殘留等安全性指標。還有，質量標準中的制法項描述不清晰，未體現輔料種類、用量，無法獲知服用中藥配方顆粒與服用中藥飲片間的對應關系等[3]。

1.2 缺乏全過程質量控制

試點期間，中藥配方顆粒生產企業通常僅開啟顆粒劑生產工段，投料用的飲片或中藥提取浸膏則通過外購或共用集團中藥提取車間的方式獲取。鑒于中藥配方顆粒已改變飲片外觀形態，無法通過性狀等進行鑒別，質量標準也無法全面反映產品的整體質量，且企業不能對藥材、飲片、中藥提取物、顆粒劑進行完整追溯，無法對產品進行全過程質量控制，導致市場上存在使用不合格原料投料生產的情形。

2 當前中藥配方顆粒的監管思路

國家宣布結束中藥配方顆粒試點工作后，藥品監管部門及相關單位陸續發布了一系列文件，以加強對中藥配方顆粒監管制度的頂層設計，引導產業健康發展，滿足中醫臨床需求。

2.1 國家層面政策

國家藥監局、中醫藥管理局等國家層面部門發布的中藥配方顆粒監管相關文件見表1。其中，《國家藥監局國家中醫藥局 國家衛生健康委 國家醫保局關于結束中藥配方顆粒試點工作的公告》[4]中明確了中藥配方顆粒的總體監管要求，包括生產企業應具備中藥飲片炮制、中藥提取、顆粒劑的完整生產能力并履行藥品全生命周期主體責任及義務，須執行統一的法定質量標準，實施上市備案管理等。隨后，相關單位陸續發布了配套文件，涉及質量標準制定、上市前備案，以及使用環節等方面的具體要求，且明確中藥配方顆粒雖納入中藥飲片監管范疇，但不適用《中華人民共和國藥品管理法》第一百一十七條第二款“對生產、銷售的中藥飲片不符合藥品標準，尚不影響安全性、有效性的情形”的豁免處罰條款，這反映出國家對中藥配方顆粒加強監管的決心和態勢。國家藥監局還兩次發文公開征求對《加強中藥配方顆粒上市后監管有關事項》的意見。該文件至今尚未正式發布，需持續予以關注。

表1 國家層面部門發布的中藥配方顆粒監管相關文件

2.2 省級層面政策

為有效落實國家藥監局對省級藥品監管部門夯實屬地監管職責的要求，各省級藥監局會同當地中醫藥主管部門等，以結束試點通告、管理辦法或實施細則等形式發布了當地中藥配方顆粒監管的具體要求（表2），山東省還制定了《山東省中藥配方顆粒生產質量管理指南（試行）》[5]、《山東省藥品使用質量管理規范》[6]，進一步細化監管要求。經比對，各省級藥監局發布的文件的核心內容基本一致，均包含國家結束試點工作公告中的各要點，并在具有中藥配方顆粒品種特色的質量標準、藥材基地建設、全過程追溯體系管理等方面進行了進一步細化，既體現了當地的監管考慮，也為企業提供了更具有實際指導作用的意見。例如，為推動藥材基地建設，上海市藥監局等規定，企業自基地采購的中藥材品種數不得少于采購品種總數的50%[7]。為推動追溯體系建設，貴州省藥監局等明確，生產企業應“建立涵蓋從藥材種植養殖、采收和產地初加工、中藥飲片炮制到中藥配方顆粒生產、流通、使用等全過程的質量追溯體系，特別應對影響中藥材質量的關鍵環節進行追溯。對追溯數據的采集、存儲、管理和共享，應滿足信息化追溯體系各參與方的不同追溯需求”[8]。

表2 各省級藥品監管部門等發布的中藥配方顆粒監管相關文件類型

2.3 已解決的監管風險

伴隨一系列監管政策的發布，中藥配方顆粒監管制度頂層設計逐步完善，基本解決了試點期間產業存在的主要問題。

1）統一質量標準。以法定質量標準為抓手，解決試點期間品種質量標準不一致、不完善的問題。截至2023年2 月16 日，國家藥監局已陸續發布了248 個品種的國家標準。對有臨床需求但尚未發布國家標準的品種，先由各省級藥監局參照《中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求》發布省級標準作為補充。企業標準于試點結束時即時廢止。中藥配方顆粒質量標準研究應整體以標準湯劑為核心衡量依據，采用“藥材-飲片-標準湯劑-配方顆粒”的研究思路和框架，強化中藥配方顆粒的整體質量控制水平。

2）加強全過程管理。中藥配方顆粒生產企業必須具備中藥飲片炮制、提取、濃縮、干燥、制粒等完整生產能力，不得外購飲片用于炮制，不得共用集團中藥提取車間，以此解決試點期間存在的使用偽品、劣質中藥飲片投料用于中藥配方顆粒生產的情形。此外，應加強中藥材源頭管理，以中藥配方顆粒產業為突破口，有力推動中藥行業對符合中藥材生產質量管理規范要求的藥材基地建設及追溯體系建設的進程。

3）實施上市前備案及上市后年度報告管理。企業須將中藥配方顆粒產品的詳細生產工藝向省級藥品監管部門備案后方可上市；如發生變更，也須及時發起備案變更。企業還須按時提交年度報告。

3 新監管形勢下面臨的新監管風險及思考

在中藥配方顆粒試點工作結束后，考慮到中藥配方顆粒生產企業的實際生產狀況，藥品監管部門面臨一些新的監管風險。

3.1 部分品種質量標準不完善

雖然各省級藥監局發布的中藥配方顆粒品種質量標準均是按照《中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求》開展研究并制定的，但對比相同品種的不同地方質量標準后發現，當前部分類型品種的質量標準研究不完善，不能有效區分易混淆品種（如多基原、不同藥用部位或不同采收時間的品種）、生品與炮制品質量標準近似的品種、易摻偽品種等高風險品種[9-10]。例如，當歸頭有止血功效，當歸尾具破血功效，但在當前國家質量標準中的當歸頭和上海、河北、海南、安徽發布的省級質量標準中的當歸尾的特征圖譜中的特征峰完全相同，以保留時間±10%來進行特征圖譜鑒別難以有效區分當歸的藥用部位。又如，厚樸與姜厚樸、地黃與熟地黃、麻黃與蜜麻黃、北柴胡與醋北柴胡、苦杏仁與炒苦杏仁等生品與炮制品的質量標準特征圖譜沒有差別。上述品種如發生差錯、混淆，將直接影響臨床治療效果。

建議藥品監管部門基于質量源于設計的理念，協同企業進一步加強對此類品種的質量標準研究，制定更加科學、嚴謹的質量標準，做到能從質量標準區分易混淆品種，為后續國家標準的制定提供合理支撐。同時，藥品監管部門應將上述高風險類型品種列為上市后監管重點核查對象，通過審評與檢查協同，在檢查過程中重點關注產品從藥材來源、飲片炮制至制劑生產的全過程控制，系統把控監管風險。

3.2 藥材基地建設管理有待進一步規范

國家和各省級藥監局均強調，在能人工種植的中藥材品種中，應優先使用符合中藥材生產質量管理規范要求的中藥材，并固定基原、采收時間、產地加工方法、藥用部位等關鍵內容。上海市藥監局更是明確提出了企業自藥材基地采購的中藥材品種數應不少于采購品種總數50%的要求。從藥品監管部門對上海市中藥配方顆粒生產企業的檢查情況可知，當前企業已通過自建、共建藥材基地等方式，達到了半數以上中藥材品種從藥材基地直接采購的要求。但隨著自建、共建藥材基地成為中藥材的主要來源，中藥配方顆粒生產企業目前仍以過往模式進行供應商管理，未進一步思考關于自建、共建藥材基地的管理要求，特別是對于共建藥材基地，企業未明確與共建藥材基地之間的的責任分工及要求，包括質量管理體系的建立與運行、種子種苗及種源提供、田間管理、農藥和肥料的使用、病蟲害防治等。

建議藥品監管部門加強對企業的指導，可參考藥品上市許可持有人制度推行過程中由國家藥監局出臺藥品委托生產質量協議指南及模板[11]，以指導、監督藥品委托生產兩方的合作方式、責任劃分和溝通交流等的方式，夯實中藥配方顆粒持有人的主體責任。

3.3 追溯體系有待形成標準

國家藥監局要求，中藥配方顆粒生產企業應當建立追溯體系，逐步實現來源可查、去向可追。中藥配方顆粒不同于普通藥品，其追溯體系建設的難點、重點在于種植端。目前，國家藥監局已聯合農業農村部等共同發布了新版《中藥材生產質量管理規范》[12]，對藥材種植環節的關鍵信息進行了識別并提出了相應要求，但尚未出臺針對中藥追溯體系建設的指導性文件。結合現場檢查情況可知，多數中藥配方顆粒生產企業已自行摸索并初步建立了計算機化追溯體系，但現均還處于待完善階段，尚未投入使用。

建議藥品監管部門聯合行業協會等第三方力量，逐步探索研究并形成統一的中藥追溯體系標準，識別中藥追溯體系的關鍵要素，明確具體要求。同時，加強對追溯體系末端流通、使用單位的管理，實現全過程追溯。

3.4 不良反應監測需創新方式方法

雖然國家藥監局等在結束試點公告中沒有提出藥物警戒相關的要求，但不少省級藥監局提出了應對中藥配方顆粒開展不良反應監測的要求。例如，山東省藥監局規定，中藥配方顆粒生產企業應當建立藥物警戒體系，配備藥物警戒機構及專職人員，具有對中藥配方顆粒實施風險管理的能力，依法承擔中藥配方顆粒不良反應監測、風險效益評估、風險控制責任等。各企業應積極做好相應準備。

開展中藥配方顆粒不良反應監測的難度主要來自于其臨床組方使用的特殊性，針對其中單品種（中藥配方顆粒）進行安全性評價的難度較大。此外，臨床反饋少，醫院和企業因資源緊張，無法開展主動監測。據部分企業反饋，目前已同時采取主動監測和被動監測兩種模式開展不良反應監測。其中，對于企業篩選出的重點評價品種，企業建立了專門隊伍，主動對使用中藥配方顆粒的患者進行回訪；至于其余品種，企業通過公開的不良反應反饋渠道進行收集。

基于中藥配方顆粒臨床組方使用的特殊性，藥品監管部門和生產企業需創新不良反應監測的工作方法。劉禎等[3]建議可參考印度傳統醫藥管理局對印度傳統醫學開展藥物警戒的方法，組織企業與醫療機構、科研院所合作，成立中藥警戒專家咨詢委員會，開展中藥配方顆粒安全性集中監測。

4 結語

伴隨中藥配方顆粒監管制度的逐步完善，試點期間存在的主要問題已經得到有效解決。藥品監管部門應進一步關注中藥配方顆粒產業的發展動向，不斷補充、完善監管細則。一方面，藥品監管部門可參照人用藥注冊技術要求國際協調會議發布的《質量風險管理》并使用其風險評估工具，建立中藥配方顆粒上市后監管風險評估模型，將監管風險量化，為精準監管提供科學依據；另一方面，藥品監管部門應加強備案品種審評與日常監管檢查之間的協同，如將通過質量標準不能有效區分的易混淆品種等列為日常檢查重點，通過全過程控制降低監管風險，同時將已識別的風險梳理形成生產現場檢查要點，為科學監管提供技術支撐。此外，建議發揮行業協會等第三方力量，使之與藥品監管部門、生產企業形成合力，共同探索研究中藥配方顆粒特有的中藥材種植端追溯體系建設、組方使用的不良反應監測方法等技術問題及要求，并形成標準，為后續監管政策的制定提供充分依據，共同促進產業高質量發展。