細胞和基因治療首次人體臨床研究倫理審查要點探討

賈國舒 曹萌 毛開云 張翠 莊文芳

（1.上海藥品審評核查中心 上海 201210；2.中國藥科大學 南京 211198；3.上海市楊浦區市東醫院檢驗科 上海 200438）

作為技術革新的先進療法，細胞和基因治療有望滿足部分危重疾病、罕見病、難治性疾病等迫切的臨床需求，具有巨大的發展潛力和市場前景。然而，由于對工藝過程和產品屬性的理解尚不充分、相關標準的缺乏，藥學和非臨床評價數據對細胞和基因治療產品的臨床安全性和有效性的支持有限。此類革新技術產品以全球新療法居多，在首次人體（first-in-human, FIH）臨床研究方面，由于以往的經驗相對較少，方案設計和試驗實施較成熟產品存在一定的難度。如何開展科學規范的倫理審查工作，是社會各界共同關注的問題，也是目前制約細胞和基因治療臨床試驗開展的因素之一。

1 細胞和基因治療FIH 倫理風險

細胞和基因治療的FIH 研究屬于“采用新技術或者新產品在人體首次進行的臨床研究活動”[1]，通常為單臂臨床試驗，須基于藥學研究、非臨床研究情況，結合循證醫學證據，在充分控制風險的情況下推動創新。目前我國細胞和基因治療的FIH 研究還存在如下倫理風險：①未明確細胞和基因治療的倫理審查要點的風險；②非臨床研究對風險評估不充分的風險；③細胞和基因治療的風險獲益評估體系不成熟的風險；④知情同意不充分的風險[2]。

基于此，對細胞和基因治療等先進療法的臨床研究，尤其是對先進療法的FIH 研究進行倫理規范，使研究機構能更好地開展涉及人的醫學研究和創新性治療，是十分必要的。我國亟須規范細胞和基因治療的倫理審查，規范研究者發起的臨床研究，在非臨床研究的風險評估、獲益-風險評估、受試者招募和知情同意的溝通等倫理方面進行額外的關注。

本文對人體醫學研究倫理關注點進行了梳理，基于細胞和基因治療的技術特點分析其在FIH 研究方面的倫理挑戰，對相關倫理審查要點進行了探討。然而，由于干細胞倫理的特殊性，本文暫不探討干細胞治療的特殊倫理關注點。

2 細胞和基因治療產品倫理關注點

目前我國先進療法相關臨床研究數量在國際上處于領先地位。以細胞免疫療法為例，截至2023 年4 月6 日，在美國臨床試驗登記數據庫（ClinicalTrials.gov）中，以“chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy”“chimeric antigen receptor NK-cell immunotherapy”為檢索字段進行檢索，共檢索到嵌合抗原受體T 細胞（chimeric antigen receptor -T cell, CAR-T cell）免疫治療相關臨床試驗項目265 項，其中在中國大陸開展的有126 項；CAR-自然殺傷細胞（CAR-natural killer cell, CAR-NK cell）免疫治療相關臨床試驗項目的有6 項，在中國大陸開展的有5 項。由此可見，隨著研究的興起，細胞和基因治療臨床研究的倫理也應得到進一步的規范。

結合細胞和基因治療的特點對知情同意進行完善有助于提升倫理規范，但僅依靠知情同意仍難以保障受試者的權益，無法確保倫理合規。在醫療機構配備了獨立倫理審查委員會、遵循倫理指南的基礎上，建立系統而規范的倫理審查制度，對包含相關倫理關注點的臨床研究進行評估和審查，有助于提高先進療法的倫理符合性。

Emanuel 等[3]針對人體醫學研究系統性倫理制度提出了7 個方面倫理要求，結合我國2023 年2 月發布的《涉及人的生命科學和醫學研究倫理審查辦法》[1]分析可知，細胞和基因治療等先進療法的FIH 研究倫理若不能引起充分重視，則可能帶來一系列的挑戰（表1）。

表1 人體醫學研究倫理關注點及細胞/基因治療倫理挑戰

3 FIH 倫理審查要點探討

3.1 非臨床研究的風險評估

對于細胞和基因治療等的FIH 研究，由于涉及潛在高風險的創新療法首次在人體進行測試，可能缺少臨床中尚未被證實有效的干預措施，對患者而言具有一定風險，由于相關科學技術基礎研究、病理/藥理機制尚未完全闡明，相關主管部門往往難以針對具體的臨床問題提供指導[4]。因此，臨床研究項目備案要求申辦者提交充分的非臨床研究報告，包括細胞水平和/或動物實驗的安全性和有效性評價。

對于存在潛在高毒性、有可能引起顯著不良反應的細胞和基因治療產品，非臨床研究是其不可或缺的安全性證據。然而，Dresser 等[5]認為，在FIH 研究前僅基于非臨床研究的數據開展風險評估，可能存在3 個方面的不足：①未充分預測對人體的風險，導致不良反應；②預測的臨床獲益不能在人類受試者上實現；③預測了對人類不存在的風險，可能導致潛在的有效候選藥物被誤判而遭棄用。

細胞和基因治療產品FIH 研究中的許多風險是未知的，對研究者而言尚且如此，加之信息的不對稱，受試者更是處于絕對弱勢的地位。所以，應著力于彌補基于非臨床研究數據研判所存在的不足，在開展臨床研究前提出充分的循證醫學證據支持。

3.2 獲益-風險評估

3.2.1 標準

臨床研究備案前應進行獲益-風險評估，證明臨床研究符合科學目標和臨床實踐的相關標準。建議針對以下3 個方面提供證據：①受試者個體的潛在風險最小化；②受試者個體的潛在臨床獲益最大化；③個體和社會的潛在獲益比例或大于風險[3]。

此外，成人受試者和兒童受試者參與臨床研究的獲益等級和風險等級應有所區分，并注意維護弱勢群體的合法權益。

3.2.2 獲益評估

為使有限甚至稀缺的衛生資源流向具有研究價值、能使社會獲益的研究，避免資源的不合理利用，倫理審查應對社會效益加以考量。在總體標準方面，建議評估擬開展的科技活動是否可以產生科學價值和社會效益，其研究目標的實現是否對增進人類福祉、實現社會可持續發展等具有積極作用。

在細胞和基因治療臨床研究中，受試者與社會可能存在一定利益沖突。例如，保護基因信息能夠維護受試者的個人利益，而有限使用此類數據則能產生社會效益，盡管數據的使用可能降低了受試者信息保護方面的獲益程度[6]。因而，在細胞和基因治療臨床研究中對受試者利益和社會利益加以平衡就顯得尤為重要。

此外，由于部分惡性腫瘤性疾病逐漸具備慢病化特征，采用總生存期（overall survival, OS）作為研究的臨床終點指標時間漫長，不利于及時滿足惡性腫瘤患者人群的臨床急需，因而在抗腫瘤藥的單臂臨床試驗中，通常采用緩解率（objective response rate, ORR）或血液腫瘤的完全緩解（complete response, CR）作為替代終點評估臨床有效性。可是，單臂試驗以ORR、CP 為主要終點往往只能反映該療法的藥效學作用，難以反映最終的生存獲益[7]。多數細胞和基因治療類產品的適應證為惡性腫瘤，對于該類藥物，何種生物標志物可作為替代臨床終點指標尚需進一步的討論。

3.2.3 風險評估

風險評估階段，風險可否接受取決于對臨床獲益和研究價值的權衡。如果評估認為干預措施符合受試者的最佳臨床獲益，一定程度的風險可能是“可接受的”；而對于嚴格出于科學目的而進行的干預措施，相對于受試者所承擔的風險，應能夠證明其科學價值是合理的[4]。

細胞和基因治療多適用于晚期惡性腫瘤、缺乏有效治療手段、罕見病等的情況，而活細胞和基因藥物制品具有較高的不確定性風險并可能引起未知的顯著不良反應。對于倫理審查委員會而言，如何運用前瞻性眼光評判風險和合理性，需要委員具備較高的科學素養、較豐富的臨床經驗和較深入的職業洞察力。

3.2.4 臨床證據的獲取和分析

循證醫學證據等級從高到低依次為薈萃分析、隨機臨床試驗、隊列研究、病例對照研究、病例系列研究、病例報告研究和動物研究/實驗室研究。細胞和基因治療類產品臨床研究多為小樣本單臂臨床試驗，臨床數據有限，為增加證據強度，可以考慮納入其他類型的非隨機研究設計作為單臂試驗數據的補充，如觀察性研究、患者登記數據庫、病例摘要等。值得注意的是，在納入歷史對照研究數據時，須設置明確的納入和排除標準，充分評估其偏倚風險和文獻質量，采用適當的統計分析方法，如分層分析、亞組分析、多因素分析等對混雜因素進行控制[8]，并進行不確定性分析。

另外，循證醫學證據的獲取和分析可以采用創新的在線交互工具，以幫助研究人員和監管方進行決策。如坎貝爾協作組織（Campbell Collaboration）所倡導的證據差距圖（evidence and gap map），可以實現對新療法臨床證據的實時跟蹤[2]。

3.3 受試者的招募

受試者的選擇應當遵循公平性和代表性原則，使受試者能夠廣泛代表治療的目標人群，避免給特定人群造成的負擔不成比例。細胞治療類產品的特殊性要求確保受試者能公平地獲得潛在的臨床獲益，而非按照公共衛生負擔、經濟負擔和研究風險招募受試者，避免受試者的選擇與其經濟能力掛鉤。

3.4 知情同意的溝通

知情同意的目的是確保受試者自主決定是否參加臨床研究。基于此，受試者需要充分了解該研究的目的、方法、風險、獲益、經濟負擔和替代方案，了解這些信息對其自身健康狀況的影響，從而理性地做出是否參與研究的決定。

代理知情同意，即在特殊情況下（如患者無行為能力、患者是兒童等）授權法定代理人決定是否報名參與臨床研究，法定代理人應采用患者的偏好或價值觀作為替代標準，或做出符合患者最佳醫療利益的選擇[3]。我國2023 年4 月發布的《科技倫理審查辦法（試行）》[9]對知情同意提出的要求是：“知情同意書內容完整、風險披露客觀充分、表述清晰易懂，獲取個人知情同意的方式和過程合規恰當。”因此，在知情同意過程中，對于信息不對稱、受試者自愿和治療性誤解等方面的考量是不可或缺的。

考慮到細胞和基因治療產品的在受試者生物樣本采集和處置方面的特殊性，對于生物樣本相關的知情同意也應加以重視。

3.4.1 信息不對稱的考量

研究者和患者存在知識差距，信息不對稱則會導致受試者處于相對弱勢地位。研究者只有采取一定措施使受試者更加了解研究所涉及的療法，才會盡量使信息不對稱導致的不信任感最小化。而細胞和基因治療多數屬于個體化定制治療，在國際上也屬于采用創新生命科學技術的先進療法，那么對相關概念進行充分詮釋更是尤為重要[10]。

3.4.2 避免治療性誤解

對于高危脆弱人群或無替代療法的晚期癌癥患者，出于對生存的期望，作為受試者參與試驗的動機常常是可能的臨床獲益。即使獲益可能性小，且治療所附帶的不良反應會大大降低生活質量，患者也傾向于懷有此類不現實的樂觀主義，即治療性誤解[3]。在未能嚴格區分“研究”和“治療”的情況下，治療性誤解可能會影響患者對待潛在風險和獲益的態度——低估風險或高估獲益，從而做出不理性的決策，甚至破壞知情同意。因此，研究人員有必要關注知情同意的溝通，盡可能避免治療性誤解[11]。

基于前文對獲益-風險評估的分析，不應批準對受試者沒有潛在直接獲益的研究，在早期階段的研究中承諾或宣傳任何潛在的獲益也是不符合倫理的。因此，知情同意階段的溝通語言十分重要，涉及直接臨床獲益（如臨床終點、替代臨床終點），在知情同意書和受試者訪談過程中的措辭要予以規范，比如采用“具有顯然的預期臨床獲益”“無預期臨床獲益”“不確定是否產生臨床獲益”等措辭。Henderson 等[12]將“不確定”的措辭分為：①獲益可能性模糊的表達，如“可能有，也可能沒有”；②具有積極的獲益內涵但不明確的表達，如“可能產生臨床獲益”；③具有消極的獲益內涵但不明確的表達，如“不保證產生臨床獲益”；④希望產生臨床獲益的表達，如“如果發生了……，那么可能會（產生臨床獲益）”。

在特殊情況下（如不以臨床研究備案為目的創新性治療），可采用多學科會診和醫患共享決策等輔助方法，鼓勵患者參與到臨床決策中，以達到充分、有效的知情同意[13]。

4 結語

細胞和基因治療等先進療法在臨床研究方面有其特殊性，建議臨床研究機構進一步完善倫理審查委員會的建設；細胞治療等先進療法的FIH 研究，應結合產品自身特點，關注非臨床研究的風險評估、獲益-風險評估、受試者招募和知情同意，探討構建先進療法FIH 研究獲益-風險評估的細則指南。細胞和基因治療產品對部分危重疾病、罕見病、難治性疾病的治療具有非常高的價值，應用前景廣闊，未來的監管科學研究需要監管方與申辦方、醫療機構、委托研究機構、患者等社會各界通力協作，在生命科學基礎研究發展的進程中齊頭并進，在及時地提供更具可操作性的工具、方法、標準的同時推進先進治療產品FIH 的倫理審查不斷完善，進一步提升患者和社會的獲益。