傳統中藥制劑備案中藥學研究常見問題及對其向中藥新藥轉化的影響分析

牟娜 吳斌 鄒任賢

（上海藥品審評核查中心 上海 201210）

中醫藥作為我國傳統特色醫療資源，在保障廣大人民群眾健康、防治疾病方面起著很重要的作用。近年來，為了大力發展中醫藥，我國繼修訂《中華人民共和國中醫藥法》[1]后，又接連發布了《中共中央 國務院關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》[2]、國務院《關于加快中醫藥特色發展的若干政策措施》[3]等文件，黨的二十大還作出了“促進中醫藥傳承創新發展”的戰略部署，這些都在引領我國中醫藥發展邁進新時代。2023 年1 月，國家藥監局也印發了《關于進一步加強中藥科學監管促進中藥傳承創新發展的若干措施》[4]通知，其中明確要積極發揮醫療機構中藥制劑的作用，支持將療效確切、特色優勢明顯、不良反應少的醫療機構中藥制劑品種向新藥轉化。新近公布的《中藥注冊管理專門規定》[5]還明確了醫療機構中藥制劑向中藥新藥轉化時可豁免申報部分技術資料。醫療機構中藥制劑經過長期的臨床使用，安全性、有效性已得到初步的驗證，其向中藥新藥轉化具有獨特的、突出的優勢。

本文通過梳理法規和政策文件中對醫療機構中藥制劑、中藥新藥的藥學研究要求，結合上海市醫療機構中藥制劑備案中藥學研究的實際情況，分析醫療機構中藥制劑備案及備案變更申請中的常見藥學問題，并討論這些問題對醫療機構中藥制劑向中藥新藥轉化的影響，為醫療機構研發特色中藥制劑并進一步開展向中藥新藥轉化的工作提供參考。

1 法規和政策文件梳理

按照法規和政策文件要求，醫療機構中藥制劑的藥學研究質量如何，對其能否順暢地轉化為中藥新藥有直接的影響。

1.1 醫療機構中藥制劑

2005 年6 月，原國家食品藥品監督管理局發布了《醫療機構制劑注冊管理辦法（試行）》[6]，這是我國首次針對醫療機構制劑出臺的注冊管理辦法，其中提出了對醫療機構制劑注冊申報藥學資料的相關要求。2018 年2 月發布的《食品藥品監管總局關于對醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告》[7]中指出，應用傳統工藝配制的中藥制劑向省級藥品監管部門備案即可配制，這大大促進了醫療機構中藥制劑的發展。該公告也提出了對此類制劑備案藥學資料的基本要求，相比于注冊需要提交的資料，除常規要求申報的工藝路線、所有工藝參數、設備和工藝研究資料外，著重強調了應加強對源頭和過程工藝的控制，要求明確藥材的基原及鑒定依據、前處理、炮制工藝等。

1.2 中藥新藥

自1985 年7 月《中華人民共和國藥品管理法》[8]實施以來，國家藥品監督管理部門針對中藥的特點和研制規律，不斷探索和完善中藥審批管理制度。尤其是2008年1 月原國家食品藥品監督管理局發布的《中藥注冊管理補充規定》[9]，更是對中醫藥和民族藥的發展起到了積極的推動作用。2019 年10 月發布的《中共中央 國務院關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》中指出，應優化基于醫療機構中藥制劑等具有人用經驗的中藥新藥審評技術要求。2020 年1 月國家藥監局藥品審評中心發布了《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》[10]；同年12 月發布的《國家藥監局關于促進中藥傳承創新發展的實施意見》[11]中提出，“探索引入真實世界證據用于支持中藥新藥注冊上市”。2022 年9 月國家藥監局藥品審評中心發布的《基于人用經驗的中藥復方制劑新藥藥學研究技術指導原則（征求意見稿）》[12]中明確指出，基于人用經驗的中藥復方制劑新藥，其人用經驗所用藥物的藥學關鍵信息一般包括處方藥味（包括藥材基原、藥用部位、炮制工藝等）及其用量、輔料、制備工藝、劑型、用法用量等，應可溯源；申請注冊的中藥復方制劑新藥的藥學關鍵信息應與人用經驗所用藥物的藥學關鍵信息基本一致，以確保中藥復方制劑新藥的質量與人用經驗所用藥物的質量基本一致，若工藝參數、生產規模、輔料種類及其用量等發生改變的，可參照《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則（試行）》[13]對中藥復方制劑新藥與人用經驗所用藥物進行橋接研究。該技術指導原則為利用人用經驗支持醫療機構中藥制劑向中藥新藥轉化指明了藥學研究的實施路徑。2023 年2 月國家藥監局發布的《中藥注冊管理專門規定》中再次強調，基于人用經驗申報的制劑的藥學關鍵信息應與人用經驗所用藥物基本一致，同時指出對于來源于醫療機構制劑的中藥新藥，在提供藥學研究資料的基礎上，可不提供劑型選擇、工藝路線篩選、包材研究等研究資料，這將進一步推進醫療機構中藥制劑向中藥新藥轉化的進程。

2 上海市傳統中藥制劑備案及備案變更申報中的藥學資料分析

自2018 年7 月發布《上海市食品藥品監督管理局關于對本市醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑實施備案管理的通告》[14]起，上海開始對醫療機構中藥制劑實施備案管理。至2023 年4 月，上海市藥監局共收到傳統中藥制劑備案申請370 件，準予備案60 件，其中58 件為顆粒劑，另外兩件分別為洗劑和散劑；收到備案變更申請82 件，準予備案變更33 件。

2.1 備案申請的藥學資料的基本情況及存在的主要問題

在尚未順利完成備案的310 件傳統中藥制劑備案申報資料中，有170 余件存在藥學研究相關問題，主要集中在以下方面。

1）申報品種使用非傳統工藝配制，不屬于備案范疇。例如，部分申報品種使用乙醇提取，丸劑進行包衣處理，采用微波干燥工藝等。

2）配制工藝信息不完整或不準確。常見問題包括：①濃縮工藝、制成總量等描述不完整；②部分生產操作、工藝參數信息前后填寫不一致；③填寫的設備參數與工藝參數不匹配；④填寫的生產工藝信息與提供的工藝驗證報告不一致。

3）處方中飲片和輔料相關信息填報不完整、不準確等。典型問題包括：①處方飲片名稱未按飲片執行標準規范填報；②未準確填寫藥材基原、藥用部位等信息；③藥材前處理方法、炮制工藝填寫內容與飲片執行標準描述不一致；④填報的飲片執行標準與提供的檢驗報告執行標準不一致；⑤未提供輔料的最新登記信息，未上傳輔料全項檢驗報告等。

4）樣品試制和穩定性研究信息缺失。例如，未提供加速和長期穩定性試驗數據以支持所申報的有效期，或試制所提供的研究數據、項目不完整，遺漏部分藥典通則項目研究等。

5）部分檢驗方法驗證報告所附圖譜與檢驗結論不匹配。例如，質量標準研究中薄層色譜方法驗證報告所附薄層色譜圖顯現的斑點、顏色與結論不完全相符。

6）部分品種的臨床使用歷史資料無法支持申報的處方或制劑工藝，影響藥學資料的準確性。主要問題包括：①臨床使用歷史顯示的處方與申報的處方不一致或無法確認一致；②臨床使用歷史資料中明確指出了部分藥味需采用特殊煎煮方法，如礦石類飲片需先煎、含揮發性成分飲片需后下、花粉類飲片需包煎等，但申報的制劑配制工藝中卻無相關要求。

由此可見，醫療機構在申報傳統中藥制劑備案時，大多數申報資料中的處方、工藝、質量標準研究等都存在一些或大或小的問題。除申報品種不是傳統中藥制劑劑型外，藥材基原或飲片炮制方法與臨床使用歷史資料不一致，處方、工藝信息不完整或不準確等問題尤為突出。對標《中藥注冊管理專門規定》等法規、技術指導原則要求，這些藥學關鍵信息的不準確或不可追溯將影響對中藥制劑物質基礎的判斷，并直接影響醫療機構中藥制劑基于人用經驗向中藥新藥的轉化。

2.2 備案變更申請的藥學資料的基本情況及存在的主要問題

在備案申請數量逐漸增多的同時，自2020 年1 月起，為適應臨床用藥和配制生產需求，醫療機構開始申報傳統中藥制劑備案變更。分析已準予變更的33 件申請，變更事項以變更配制場地和工藝為主（表1）。

對尚未完成備案變更的申請進行分析，發現與藥學相關的主要問題是變更依據及支持資料不充分，申報資料不準確。例如，生產場地或生產設備變更后未關注到關聯的工藝變更；申請飲片執行標準變更時，未關注到相關飲片基原發生了變化等（表2）。

表2 尚未完成備案變更申請存在的與藥學相關的主要問題

以上情況說明，醫療機構中藥制劑的藥學關鍵信息是可能在其臨床使用歷史中發生一些變更的，但醫療機構卻常在發生這些變更時出現研究、評估不完整的情況。不規范的變更、未關注到關聯變更等會導致變更后的醫療機構中藥制劑的藥學關鍵信息不可追溯，使之臨床使用情況不再能為其向中藥新藥轉化提供有力的支持。

3 討論與建議

對醫療機構中藥制劑備案和備案變更申報中藥學資料的分析可知，醫療機構中藥制劑的藥學研究質量不容樂觀。若醫療機構希望傳統中藥制劑后續能夠基于人用經驗而轉化為中藥新藥，則一定要更加重視其藥學研究的完整性、準確性和規范性。

1）保證藥學關鍵信息清晰、完整、準確并可追溯。在目前醫療機構申報的傳統中藥制劑藥學研究資料中，藥學關鍵信息的完整性、準確性問題頻發，而不規范變更的發生還會給藥學關鍵信息的可追溯性帶來隱患。醫療機構應重點關注《基于人用經驗的中藥復方制劑新藥藥學研究技術指導原則（征求意見稿）》中明確的藥學關鍵信息，在進行傳統中藥制劑藥學研究過程中完整、準確地記錄相關數據，確保藥學關鍵信息可靠和可追溯。若醫療機構中藥制劑的制備工藝、輔料等發生了改變，也應進行有效評估，并做好橋接研究。

2）醫療機構應加強傳統中藥制劑向中藥新藥轉化的意識，在進行傳統中藥制劑藥學研究時兼顧中藥新藥的研究要求，提高自己的研發能力和水平。通過“協定方、經驗方→醫療機構中藥制劑→中藥新藥”的研發路徑，可分步實現中藥的傳承創新轉化。在目前對醫療機構中藥制劑備案未提出特別高的藥學研究要求的情況下，醫療機構可提前布局，在備案前主動提高藥學關鍵信息的研究質量，向中藥新藥研究要求靠攏，為后續進一步依據人用經驗向中藥新藥轉化做好充分的準備，以提高時間效率和轉化成功率，減少橋接研究的工作量。

3）多渠道提高醫療機構中藥制劑的藥學研究質量，以更順暢地將醫療機構中藥制劑轉化為中藥新藥。目前，傳統中藥制劑備案申報的藥學研究資料問題頻發，映射出醫療機構藥學研究能力不足。建議醫療機構與專業藥品研發機構和生產單位合作，發揮各自所長，以提高研究質量和成果轉化率，促進中藥發展，滿足更廣大人民群眾的臨床需求。